Sicherheit topischer Insulintropfen bei Offenwinkelglaukom

Glaukom: eine große Herausforderung im Gesundheitswesen des 21. Jahrhunderts

Das Glaukom ist weltweit eine der Hauptursachen für irreversible Erblindung und wird voraussichtlich bis zum Jahr 2020 76 Millionen Menschen betreffen. Beim Glaukom kommt es zu einem dauerhaften Verlust von retinalen Ganglienzellen (RGCs), den lang hervorstehenden Neuronen des Zentralnervensystems (ZNS), die visuelle Informationen von der Netzhaut über ihre Axone an das Gehirn übermitteln. Klinisch führen solche Veränderungen zu einer fortschreitenden Schädigung des Gesichtsfeldes und führen manchmal zu einem vollständigen Verlust des Sehvermögens. Derzeit bleibt die Senkung des Augeninnendrucks (IOP) das einzige Ziel bewährter Glaukomtherapien, die aus einer breiten Palette von Augentropfen, systemischen Medikamenten, Laserverfahren und Schnittoperationen bestehen. Viele Patienten verlieren jedoch weiterhin ihr Sehvermögen, selbst wenn diese Therapien eingesetzt werden, was den ungedeckten Bedarf an neuartigen Therapien veranschaulicht, die das Überleben von RGC erhalten und ihre Regeneration stimulieren.

Dendritenpathologie: ein frühes Anzeichen neuronaler Schäden beim Glaukom Dendriten sind spezialisierte Prozesse, die bestimmen, wie Neuronen Informationen empfangen und in neuronale Schaltkreise integrieren. Dendritenretraktion und Synapsenabbau sind frühe Anzeichen einer Pathologie bei mehreren psychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen. Dendritische Pathologie tritt vor Soma- oder Axonverlust auf und korreliert mit erheblichen funktionellen Defiziten. Bei Säugetieren haben ZNS-Neuronen eine begrenzte Fähigkeit, sich nach einer Verletzung zu regenerieren. Während sich eine große Anzahl von Studien auf die axonale Regeneration konzentriert hat, wurde die Fähigkeit von Säugetierneuronen, Dendriten nachwachsen zu lassen und funktionelle Synapsen wiederherzustellen, weitgehend ignoriert. Dies ist ein kritisches Problem, da eine pathologische Trennung von präsynaptischen Zielen zu einer anhaltenden Funktionsbeeinträchtigung und einem zunehmenden neuronalen Tod führt, was zum Sehverlust beim Glaukom beiträgt.

Die Rolle von Insulin bei der Dendritenregeneration Abnormale oder unzureichende Insulinsignalisierung, selbst ohne Diabetes, wurde mit Neurodegeneration bei Krankheiten in Verbindung gebracht, die durch dendritische Pathologie gekennzeichnet sind, insbesondere Alzheimer- und Parkinson-Krankheit sowie Glaukom. Traditionellerweise nur als peripher wirkendes Hormon angesehen, überwindet Insulin leicht die Blut-Hirn-Schranke und kann eine Reihe von physiologischen Gehirnprozessen beeinflussen, darunter neuronales Überleben, Neurotransmission und kognitive Leistungsfähigkeit. Unter Verwendung eines Modells der Sehnervendurchtrennung (Axotomie) haben Mitglieder unseres Teams (Agostinone et al. Brain 2018) zeigte, dass Insulin, das als Augentropfen oder systemisch verabreicht wurde, nachdem sich die Dendriten zurückgezogen hatten, ein robustes dendritisches Wachstum förderte, das die Laubfläche und -komplexität wiederherstellte. Bemerkenswerterweise rettete Insulin exzitatorische postsynaptische Stellen und durch Licht ausgelöste Netzhautreaktionen, während es gleichzeitig ein robustes Zellüberleben förderte. Diese Studie liefert den ersten Beweis für eine erfolgreiche Dendritenregeneration in Säugetierneuronen. Unveröffentlichte Daten (Manuskript in Vorbereitung) von einem Maus-Glaukommodell von unseren Kollegen am CHUM (Agostinone et al., in Vorbereitung) zeigten auch, dass Insulin eine ähnliche Dendritenregeneration nach okulärer Hypertensionsschädigung stimuliert. Diese Ergebnisse bestätigen, dass verletzte murine RGCs Dendriten wirksam regenerieren können, und validieren Insulin als wirksame Strategie zur Wiederherstellung der dendritischen Morphologie beim Glaukom, was die Grundlage für die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen zur Verwendung von Insulin als Glaukombehandlung beim Menschen liefert.

Derzeit ist Insulin zur subkutanen oder intravenösen Anwendung zur Behandlung von Diabetes mellitus zugelassen. Zu den unerwünschten Ereignissen von systemischem Insulin gehören Hypoglykämie, Hypokaliämie, Allergien, Gewichtszunahme, periphere Ödeme und Arzneimittelwechselwirkungen. Die experimentelle Anwendung von okularem topischem Insulin wurde an kleinen Kohorten von gesunden Personen und Diabetikern getestet, wobei keine signifikanten unerwünschten Ereignisse berichtet wurden. Diese Protokolle unterschieden sich jedoch in der Insulindosierung, und unerwünschte Ereignisse wurden in den meisten dieser Studien, wenn überhaupt, nur kurz erwähnt, was auf die Notwendigkeit hinweist, das Sicherheitsprofil einer solchen Off-Label-Verwendung von Insulin vor der Einführung seiner Verwendung als neuroprotektives Mittel besser zu charakterisieren und regenerative Behandlung für Glaukom.

Experimenteller Charakter der Medikation / Behandlung:

Topische Anwendung von Insulin mit Konzentrationen von 100 U/ml (Humulin R U-100, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Canada) und 500 U/ml (Entuzity, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Canada) einmal täglich an Augen, bei denen ein Offenwinkelglaukom diagnostiziert wurde. Beide Insulinprodukte sind von Health Canada für die subkutane und intravenöse Anwendung zur Behandlung von Diabetes mellitus zugelassen. Der vorgeschlagene Verabreichungsweg und die Indikation für die Verwendung von Insulin in dieser aktuellen Studie sind daher Off-Label-Natur, für die die Prüfärzte ein Unbedenklichkeitsschreiben von Health Canada anfordern werden.

Hypothese der Studie: Topisches okulares Insulin (bis zu 500 E/ml) einmal täglich zu verabreichen ist bei Patienten mit Offenwinkelglaukom sicher.

Ziele: Dokumentation und Meldung jeglicher okulärer und/oder systemischer Nebenwirkungen im Zusammenhang mit topischen Insulin-Augentropfen.