基于在 ALK 阳性 NSCLC 患者血液中检测到的 ALK 耐药突变的劳拉替尼活性 (ALKALINE)
基于血液中 ALK 耐药突变的劳拉替尼在先前接受过第二代 ALK 抑制剂治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者中的活性
这项研究包括被诊断患有间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 易位的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的患者。 具有 ALK 易位的转移性非小细胞肺癌患者的标准治疗以使用称为 ALK 抑制剂的药物进行个性化治疗为代表。 在使用 ALK 抑制剂治疗期间，肿瘤可以再次开始生长，因为肿瘤适应了药物并发展出逃逸机制，从而产生耐药性。 在肿瘤细胞水平，抵抗的潜在机制可能包括其他改变的发展，主要是突变，包括 ALK 基因。 发生的变化取决于肿瘤所接触的药物。
可以通过分析通过活组织检查获得的肿瘤组织来识别这些改变，但是，重复进行肿瘤活组织检查是困难且有风险的，并且可能无法为测试提供足够的组织。 因此，在过去几年中，开发了新的测试来识别血液中的突变。
Lorlatinib 是一种抑制 ALK 的药物，已被确定能够在识别出 ALK 突变时控制肿瘤生长，并且已被批准作为先前使用 ALK 抑制剂治疗进展后的标准治疗。
本研究的目的是根据基因中发现的改变，确定哪些患者群体可能从劳拉替尼治疗中获益最多。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
68
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Oslo、挪威
- Oslo University Hospital - Radiumhospitalet
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Brussels、比利时、1000
- Institut Jules Bordet-Hopital Universitaire ULB
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Brussels、比利时、BE 1200
- Cliniques universitaires Saint-Luc
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Edegem、比利时、BE 2650
- Universitair Ziekenhuis Antwerpen
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Yvoir、比利时、5530
- CHU-UCL Namur - CHU Mont Godinne - UCL Namur
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Avignon、法国、84902
- Centre Hospitalier Avignon
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Bobigny、法国
- Assistance Publique Hopitaux Paris - Hopital Avicenne
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Brest、法国、29200
- CHU de Brest
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Créteil、法国、94010
- Centre Hopitalier Intercommunal De Creteil
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Villejuif、法国
- Gustave Roussy
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Amman、约旦
- King Hussein Cancer Center
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Manchester、英国
- The Christie NHS Foundation Trust
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Amsterdam、荷兰、1066 CX
- The Netherlands Cancer Institute-Antoni Van Leeuwenhoekziekenhuis
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Maastricht、荷兰
- Academisch Ziekenhuis Maastricht
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Rotterdam、荷兰
- Erasmus MC
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Barcelona、西班牙
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
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Barcelona、西班牙
- Hospital Clinic Universitari de Barcelona
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Barcelona、西班牙
- Institut Catala d'Oncologia - ICO Badalona - Hospital Germans Trias i Pujol
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Madrid、西班牙、28007
- Hospital General Universitario Gregorio Marañón
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Madrid、西班牙
- Clinica Universidad de Navarra - Clinica Universitaria De Navarra
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Palma De Mallorca、西班牙
- Hospital Universitari Son Espases
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Pamplona、西班牙
- Clinica Universidad de Navarra - Clinica Universitaria De Navarra
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Sevilla、西班牙
- University Hospital Virgen del Rocio
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Barcelona
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Hospitalet De Llobregat、Barcelona、西班牙、08908
- Institut Catala d'Oncologia - ICO L'Hospitalet - Hospital Duran i Reynals
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
A) 参加可选的前瞻性子研究。
如果满足以下条件，则患者可以在对第二代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂的持续反应期间入组：
- 患者已接受至少 6 个月的第二代间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂 (ALK-TKI) 治疗（如果经过克唑替尼预处理）或
- 患者已接受至少 12 个月的第二代 ALK-TKI 治疗（如果未使用过克唑替尼）
- 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括预定的访问和检查，包括跟进
- 患者注册前，必须根据国际协调良好临床实践会议 (ICH/GCP) 和国家/地方法规提供书面知情同意书
B) 参加 ALKALINE II 期研究。
纳入标准
- 年龄≥18岁
- 通过荧光原位杂交 (FISH) 测定 (Abbott Molecular Inc) 或通过食品和药物管理局 (FDA) 批准的免疫组织化学 (IHC) (Ventana Inc) 进行评估的具有 ALK 重排的 NSCLC 的组织学或细胞学确诊
- IIIB 期（不符合局部治疗条件）或 IV 期（根据国际癌症控制联盟 (UICC) 肿瘤淋巴结转移 (TNM) 分期 v8.0）
- 世界卫生组织 (WHO) 绩效状况 (WHO PS) 为 0-2
- 先前使用至少一种第二代 ALK 抑制剂进行过治疗。 第二代ALK TKI（色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼）应该是最新的疗法。
- 在使用劳拉替尼之前使用第二代 ALK 抑制剂治疗期间疾病进展
根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版通过胸部/腹部/骨盆的计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 和脑部 MRI 在研究登记前 28 天内进行的可测量疾病
- 注意：至少需要一个可测量的颅外病变。
来自原发肿瘤或转移部位的存档组织（如果有）和血液样本
- 注意：如果无法采集血样（患者拒绝或任何其他原因），患者将不符合本研究的资格。
- 如果无症状和/或控制（劳拉替尼治疗开始前 7 天使用稳定剂量的类固醇），则允许治疗和/或未治疗的脑或软脑膜转移
足够的骨髓和器官功能定义如下：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10E9/L；
- 血小板 ≥ 100 x 10E9/L；
- 血红蛋白 ≥ 9 g/dL；
- 血清总淀粉酶≤1.5正常上限（ULN）；
- 血清脂肪酶≤1.5ULN；
- 血清肌酐≤1.5 x ULN 或估计肌酐清除率 > 30 mL/min - 总血清胆红素≤1.5 x ULN 或直接胆红素≤ ULN（对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的患者）；对于吉尔伯特病患者，总胆红素可能 > 1.5 x ULN，但直接胆红素必须正常；
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤2.5 x ULN（如果有肝转移受累，则≤5.0 x ULN）；
有生育潜力的女性 (WOCBP) 必须在首次服用劳拉替尼前 3 天内进行血清妊娠试验阴性。
- 注：有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即 在过去 12 个月内有任何月经迹象的女性，先前进行过子宫切除术的女性除外）。 然而，如果闭经可能是由于之前的化疗、抗雌激素、低体重、卵巢抑制或其他原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。
具有生育/生殖潜力的患者应在研究治疗期间以及女性患者最后一次服用劳拉替尼后至少 5 周以及最后一次服用劳拉替尼后至少 14 周内使用研究者定义的高效避孕措施劳拉替尼用于男性患者。 一种高效的节育方法被定义为一种方法，如果始终如一地正确使用，这种方法的失败率很低（即每年低于 1%）。 这些方法包括：
- 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药（口服、阴道内、透皮）
- 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射、植入）
- 宫内节育器 (IUD)
- 宫内激素释放系统 (IUS)
- 双侧输卵管阻塞
- 输精管结扎伴侣
- 性禁欲（性禁欲的可靠性需要根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式进行评估）
- 注意：劳拉替尼可在体外和体内诱导细胞色素 P450 3A4/5 (CYP3A4/5)。 大多数激素避孕药是 CYP3A 底物，因此，如果选择这种避孕方法，由于避孕失败的风险，必须与避孕套（男用或女用避孕套）一起使用。
- 母乳喂养的女性受试者应在第一次研究治疗之前停止哺乳，直到最后一次劳拉替尼给药后 7 天。
- 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
- 在患者注册之前，必须根据 ICH/GCP 和国家/地方法规提供书面知情同意书。
排除标准
- 脊髓压迫。 接受充分治疗（手术或放疗）并充分控制疼痛并在进入研究前 3 周稳定和/或恢复神经系统症状/功能的患者被允许
- 参加研究前 4 周内进行过大手术。 大手术的伤口完全愈合必须在研究治疗的第一剂给药前 3 周发生。
- 最迟在首次研究治疗药物给药前 1 周进行过伤口未完全愈合的小手术（包括端口插入、简单的拔牙）。
进入研究后 2 周内接受放射治疗。 例外情况是：
- 如果在研究登记前至少 48 小时完成，则允许进行姑息性放疗（≤10 次）
- 如果在研究登记前至少 2 周完成，则允许进行立体定向或小视野脑照射
- 如果在研究登记前至少 4 周完成，则允许进行全脑放疗
- 在开始劳拉替尼之前的 5 个半衰期内完成的任何全身性抗癌治疗或研究性药物治疗（如果根据研究者的评估存在具有临床意义的肿瘤复发风险，则需要在入组前与 EORTC 讨论）
- 任何未解决的先前全身治疗的毒性，包括血液学毒性，在研究登记时大于国际不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 2 级
- 需要治疗的活动性感染
- 已知活动性乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV)。 活动性 HBV 定义为已知阳性乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 结果。 活动性 HCV 由已知的阳性 Hep C 抗体 (Ab) 结果和已知的定量 HCV 核糖核酸 (RNA) 结果大于测定的检测下限来定义
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或与获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关的疾病 注意：必须在当地强制要求的地点进行 HIV 检测
任何以下心脏标准：
- 有临床意义的心血管疾病（活跃或发生 220 毫秒
- 国家癌症研究所 (NCI) CTCAE ≥ 2 级的持续性心律失常，任何级别的不受控制的心房颤动，心动过缓定义为
- 左心室射血分数 (LVEF) 异常：LVEF
- 间质性肺病 (ILD) 病史或需要口服或静脉内 (IV) 类固醇的（非感染性）肺炎病史（慢性阻塞性肺病 (COPD) 恶化除外）或当前肺炎或间质性肺病的当前证据。 不排除既往有放射性肺炎病史的患者
- 任何严重或不受控制的急性或慢性医学或精神疾病，包括最近（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为、慢性酒精中毒、药物成瘾或可能增加与研究参与或研究产品管理相关的风险的实验室异常，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不符合本研究的条件
- 半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的遗传问题
- 无法吞咽和/或保留口服片剂或胃肠功能受损或可能显着改变劳拉替尼吸收的疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的呕吐、吸收不良综合征、小肠切除术导致肠道吸收减少）
- 活动性血液学或原发性实体瘤恶性肿瘤的证据（除了完全切除的非黑色素瘤皮肤癌、成功治疗的原位癌，例如原位宫颈癌、完全切除并成功治疗的乳头状甲状腺癌，或局部和假定治愈的前列腺癌）最近3年
- 劳拉替尼赋形剂过敏史（请参考产品特性总结-SmPC）
- 目前正在接受（或在劳拉替尼治疗开始前无法停止使用强 CYP3A4/5 诱导剂至少 3 个血浆半衰期）药物或草药补充剂的患者已知是细胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 的强诱导剂
- 任何可能妨碍遵守研究方案和随访时间表的心理、家庭、社会学或地理条件；在试验注册前应与患者讨论这些情况
重要说明：必须遵守所有资格标准，如果出现偏差，则必须与总部和研究协调员进行讨论。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：劳拉替尼
劳拉替尼以每日 100 毫克的剂量（四片 25 毫克）口服给药。 Lorlatinib 将每天连续服用，直到疾病进展、不可接受的毒性、出现任何退出标准，以先到者为准。 |
劳拉替尼以每日 100 毫克的剂量（四片 25 毫克）口服给药。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：最后一位患者入组后 12 个月
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12 个月无进展生存率 (PFSR-12) 定义为 12 个月时存活且未进展的患者比例。
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最后一位患者入组后 12 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期（OS）
大体时间：最后一位患者入组后 12 个月
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OS 定义为入组日期与任何原因死亡日期之间的时间间隔。
如果未观察到任何事件，则在已知存活的最后日期检查患者。
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最后一位患者入组后 12 个月
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总缓解率 (ORR)
大体时间：最后一位患者入组后 12 个月
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总体缓解率 (ORR) 是包括已记录的完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 患者在内的总体缓解率
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最后一位患者入组后 12 个月
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缓解持续时间 (DOR)
大体时间：最后一位患者入组后 12 个月
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只有达到 CR 或 PR 的患者才会报告反应持续时间。
反应持续时间是从满足 CR/PR 的测量标准（以先记录者为准）的时间到客观记录复发或进展性疾病的第一个日期。
如果未观察到进展，则将在最后一次随访检查之日对患者进行删失。
在没有进展的情况下死亡的情况下，将使用竞争风险方法。
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最后一位患者入组后 12 个月
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CNS 总体缓解率 (CNS-ORR)
大体时间：最后一位患者入组后 12 个月
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CNS 总反应率 (CNS ORR) 是一个总反应率，包括有记录的完全反应 (CNS-CR) 或部分反应 (CNS-PR) 的患者
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最后一位患者入组后 12 个月
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根据 NCI CTCAE v.5 的安全概况
大体时间：最后一次给药后 30 天
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根据 NCI CTCAE v.5 的安全概况
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最后一次给药后 30 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Anne-Marie Dingemans, MD、Erasmus MC, Rotterdam, Netherlands
- 首席研究员：Laura Mezquita, MD、Hospital Clinic Universitari de Barcelona, Spain
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年11月17日
初级完成 (实际的)
2024年7月31日
研究完成 (估计的)
2024年11月1日
研究注册日期
首次提交
2019年10月14日
首先提交符合 QC 标准的
2019年10月14日
首次发布 (实际的)
2019年10月15日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年11月5日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年11月4日
最后验证
2024年11月1日
更多信息
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