Aktivität von Lorlatinib basierend auf ALK-Resistenzmutationen, die im Blut von ALK-positiven NSCLC-Patienten nachgewiesen wurden (ALKALINE)

A) Einschreibung in optionales prospektives Teilstudium.

Der Patient könnte während des anhaltenden Ansprechens auf einen anaplastischen Lymphomkinase (ALK)-Inhibitor der zweiten Generation aufgenommen werden, wenn die folgenden Bedingungen erfüllt sind:

• Der Patient hat mindestens 6 Monate lang eine Therapie mit anaplastischem Lymphomkinase-Tyrosinkinase-Inhibitor (ALK-TKI) der zweiten Generation erhalten (falls mit Crizotinib vorbehandelt) ODER
• Der Patient hat mindestens 12 Monate eine ALK-TKI-Therapie der zweiten Generation erhalten (falls Crizotinib-naiv)
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich geplanter Besuche und Untersuchungen, einschließlich Nachsorge
• Vor der Patientenregistrierung muss gemäß der International Conference on Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH/GCP) und den nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden

B) Aufnahme in die Phase-II-Studie ALKALINE.

Einschlusskriterien

• Alter ≥18 Jahre alt
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von NSCLC mit ALK-Umlagerung, bewertet durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsassay (FISH) (Abbott Molecular Inc) oder durch Immunhistochemie (IHC) (Ventana Inc), zugelassen von der Food and Drug Administration (FDA)
• Stadium IIIB (nicht geeignet für eine lokale Therapie) oder Stadium IV (gemäß Union for International Cancer Control (UICC) Tumor-Lymphknotenmetastasierung (TNM) Staging v8.0)
• Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (WHO PS) von 0-2
• Vorbehandlung mit mindestens einem ALK-Hemmer der 2. Generation. Der ALK-TKI der 2. Generation (Ceritinib, Alectinib, Brigatinib) sollte die neueste Therapie sein.
• Progressive Erkrankung während der Behandlung mit einem ALK-Inhibitor der 2. Generation vor der Verabreichung von Lorlatinib

• Messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) von Brust/Abdomen/Becken und Gehirn-MRT, durchgeführt innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss

  • Hinweis: Mindestens eine messbare extrakranielle Läsion ist erforderlich.

• Archivgewebe vom Primärtumor oder der Metastasierungsstelle, falls verfügbar, und Blutproben

  • Hinweis: Wenn keine Blutproben entnommen werden können (Verweigerung des Patienten oder aus anderen Gründen), ist der Patient nicht für diese Studie geeignet.
• Behandelte und/oder unbehandelte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen sind zulässig, wenn asymptomatisch und/oder kontrolliert (stabile Steroiddosis 7 Tage vor Beginn der Lorlatinib-Behandlung)

• Angemessene Knochenmark- und Organfunktion, definiert wie folgt:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/l;
  • Blutplättchen ≥ 100 x 10E9/l;
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl;
  • Gesamtamylase im Serum ≤ 1,5 Obergrenze normal (ULN);
  • Serumlipase ≤ 1,5 ULN;
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance > 30 ml/min - Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN; bei Patienten mit Morbus Gilbert kann das Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN betragen, das direkte Bilirubin muss jedoch normal sein;
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN bei Beteiligung von Lebermetastasen);

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Lorlatinib-Dosis einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben.

  • Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (d. h. Frauen, die in den letzten 12 Monaten irgendwelche Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, niedriges Körpergewicht, Ovarialsuppression oder andere Gründe zurückzuführen ist.

• Patientinnen im gebärfähigen / reproduktionsfähigen Alter sollten während der Behandlungsdauer der Studie und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Lorlatinib-Dosis und für mindestens 14 Wochen nach der letzten Dosis hochwirksame Empfängnisverhütungsmaßnahmen gemäß der Definition des Prüfarztes anwenden von Lorlatinib für männliche Patienten. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Zu diesen Methoden gehören:

  • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption mit Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal, transdermal)
  • Nur Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar)
  • Intrauterinpessar (IUP)
  • Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
  • Bilateraler Tubenverschluss
  • Vasektomieter Partner
  • Sexuelle Abstinenz (die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden)
  • Hinweis: Lorlatinib kann Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) sowohl in vitro als auch in vivo induzieren. Die meisten hormonellen Kontrazeptiva sind CYP3A-Substrate, daher muss diese Verhütungsmethode zusammen mit einem Kondom (Männer- oder Frauenkondom) verwendet werden, wenn das Risiko eines Versagens der Empfängnisverhütung besteht.
• Stillende weibliche Probanden sollten das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und bis 7 Tage nach der letzten Lorlatinib-Dosis unterbrechen.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Vor der Patientenregistrierung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden.

Ausschlusskriterien

• Kompression des Rückenmarks. Patienten, die eine angemessene Behandlung (Operation oder Strahlentherapie) erhalten haben und in den 3 Wochen vor Studienbeginn eine angemessene Schmerzkontrolle und Stabilisierung und/oder Wiederherstellung der neurologischen Symptome/Funktion erreicht haben, sind zugelassen
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stattgefunden haben.
• Kleinere chirurgische Eingriffe (einschließlich Portinsertion, unkomplizierte Zahnextraktion) ohne vollständige Wundheilung spätestens 1 Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

• Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Studieneintritt. Ausnahme sind:

  • Eine palliative Bestrahlung (≤10 Fraktionen) ist erlaubt, wenn sie mindestens 48 Stunden vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt wird
  • Eine stereotaktische oder Kleinfeld-Gehirnbestrahlung ist zulässig, wenn sie mindestens 2 Wochen vor Studieneinschreibung abgeschlossen ist
  • Eine Ganzhirnbestrahlung ist zulässig, wenn sie mindestens 4 Wochen vor Studieneinschreibung abgeschlossen ist
• Jede systemische Krebstherapie oder eine medikamentöse Prüfbehandlung, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor dem Beginn von Lorlatinib abgeschlossen wurde (im Falle eines klinisch bedeutsamen Risikos für einen Tumorschub nach Einschätzung des Prüfarztes ist vor der Aufnahme ein Gespräch mit EORTC erforderlich)
• Alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen systemischen Therapie, einschließlich hämatologischer Toxizitäten, die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung größer als Grad 2 der International Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 waren
• Aktive therapiebedürftige Infektion
• Bekannte aktive Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Aktives HBV ist definiert als ein bekanntes positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis. Aktives HCV wird durch ein bekanntes positives Ergebnis für Hep-C-Antikörper (Ab) und ein bekanntes quantitatives Ergebnis für HCV-Ribonukleinsäure (RNA) definiert, das größer ist als die unteren Nachweisgrenzen des Assays
• Bekanntes Humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS)-bedingte Erkrankung Hinweis: HIV-Tests müssen an Stellen durchgeführt werden, an denen dies vor Ort vorgeschrieben ist

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (die aktiv ist oder vor 220 ms aufgetreten ist
  • Anhaltende Herzrhythmusstörungen des National Cancer Institute (NCI) CTCAE-Grad ≥2, unkontrolliertes Vorhofflimmern jeglichen Grades, Bradykardie definiert als
  • Abnorme linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF): LVEF
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die orale oder intravenöse (IV) Steroide erforderte (außer einer Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)) oder aktuelle Pneumonitis oder aktuelle Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung. Patienten mit einer Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis sind nicht ausgeschlossen
• Jeder schwerwiegende oder unkontrollierte akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Zustand, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhaltensweisen, chronischer Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen können oder kann die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und würde nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen, dass der Patient nicht für diese Studie in Frage kommt
• Erbliche Probleme mit Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption
• Unfähigkeit, orale Tabletten zu schlucken und/oder zu behalten, oder Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption von Lorlatinib erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter Darmresorption)
• Nachweis einer aktiven hämatologischen oder primären Malignität eines soliden Tumors (mit Ausnahme von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom, z die letzten 3 Jahre
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe von Lorlatinib (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels – SmPC)
• Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung mindestens 3 Plasmahalbwertszeiten des starken CYP3A4/5-Induktors vor Beginn der Behandlung mit Lorlatinib zu beenden), von denen bekannt ist, dass sie starke Induktoren des Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5 sind
• Jeder psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Zustand, der die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindert; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden

Wichtiger Hinweis: Alle Zulassungskriterien müssen eingehalten werden, bei Abweichung ist eine Rücksprache mit der Geschäftsstelle und Studienkoordinator zwingend erforderlich.