Aktywność lorlatynibu na podstawie mutacji oporności na ALK wykrytych we krwi u pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC (ALKALINE)

A) Zapisy na opcjonalne prospektywne badanie dodatkowe.

Pacjenta można włączyć do badania w trakcie trwającej odpowiedzi na inhibitor kinazy chłoniaka anaplastycznego drugiej generacji (ALK), jeśli spełnione są następujące warunki:

• Pacjent otrzymywał co najmniej 6-miesięczną terapię kinazą chłoniaka anaplastycznego drugiej generacji – inhibitorem kinazy tyrozynowej (ALK-TKI) (jeśli był wcześniej leczony kryzotynibem) LUB
• Pacjent otrzymywał przez co najmniej 12 miesięcy terapię ALK-TKI drugiej generacji (jeśli nie był wcześniej leczony kryzotynibem)
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji
• Przed rejestracją pacjenta należy wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z Międzynarodową Konferencją na temat Harmonizacji — Dobrej Praktyki Klinicznej (ICH/GCP) oraz przepisami krajowymi/lokalnymi

B) Włączenie do badania fazy II ALKALINE.

Kryteria przyjęcia

• Wiek ≥18 lat
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie NSCLC z rearanżacją ALK, oceniane za pomocą testu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) (Abbott Molecular Inc) lub immunohistochemii (IHC) (Ventana Inc) zatwierdzonej przez Food and Drug Administration (FDA)
• Stadium IIIB (niekwalifikujące się do terapii miejscowej) lub stadium IV (zgodnie z klasyfikacją stopnia zaawansowania przerzutów do węzłów chłonnych (TNM) Union for International Cancer Control (UICC) v8.0)
• Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) (PS WHO) 0-2
• Wcześniejsze leczenie co najmniej jednym inhibitorem ALK II generacji. Najnowszą terapią powinna być ALK TKI II generacji (cerytynib, alektynib, brygatynib).
• Postęp choroby podczas leczenia inhibitorem ALK II generacji przed podaniem lorlatynibu

• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) klatki piersiowej/brzucha/miednicy i MRI mózgu wykonane w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania

  • Uwaga: Wymagana jest co najmniej jedna mierzalna zmiana pozaczaszkowa.

• Archiwalna tkanka z guza pierwotnego lub miejsca przerzutu, jeśli jest dostępna, oraz próbki krwi

  • Uwaga: jeśli próbki krwi nie mogą zostać pobrane (z powodu odmowy pacjenta lub z innego powodu), pacjent nie zostanie zakwalifikowany do tego badania.
• Dozwolone są leczone i/lub nieleczone przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, jeśli są bezobjawowe i/lub kontrolowane (stabilna dawka sterydów 7 dni przed rozpoczęciem leczenia lorlatynibem)

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów określona w następujący sposób:

  • bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/l;
  • płytki krwi ≥ 100 x 10E9/l;
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl;
  • Całkowita amylaza w surowicy ≤1,5 ​​Górna granica normy (GGN);
  • Lipaza w surowicy ≤1,5 ​​GGN;
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub szacowany klirens kreatyniny > 30 ml/min - Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN; u pacjentów z chorobą Gilberta bilirubina całkowita może być > 1,5 x GGN, jednak bilirubina bezpośrednia musi być w normie;
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN (≤5,0 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby);

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki lorlatynibu.

  • Uwaga: kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiet, u których wystąpiły objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem kobiet, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, zahamowaniem czynności jajników lub innymi przyczynami.

• Pacjentki w wieku rozrodczym/potencjalne reprodukcyjne powinny stosować wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń, zgodnie z definicją badacza, w okresie leczenia w ramach badania i przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki lorlatynibu w przypadku kobiet oraz przez co najmniej 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki lorlatynibu dla pacjentów płci męskiej. Wysoce skuteczna metoda kontroli urodzeń to metoda, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie). Takie metody obejmują:

  • Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna)
  • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, do wstrzykiwań, do implantacji)
  • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
  • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
  • Obustronna niedrożność jajowodów
  • Partner po wazektomii
  • abstynencja seksualna (rzetelność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta)
  • Uwaga: Lorlatynib może indukować cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) zarówno in vitro, jak i in vivo. Większość hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest substratami CYP3A, dlatego w przypadku wyboru tej metody antykoncepcji należy ją stosować razem z prezerwatywą (prezerwatywą dla mężczyzn lub kobiet) ze względu na ryzyko niepowodzenia antykoncepcji.
• Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i do 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki lorlatynibu.
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
• Przed rejestracją pacjenta należy wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi.

Kryteria wyłączenia

• Ucisk rdzenia kręgowego. Pacjenci, którzy otrzymali odpowiednie leczenie (operację lub radioterapię) i mają odpowiednią kontrolę bólu oraz stabilizację i/lub powrót objawów/funkcji neurologicznych przez 3 tygodnie przed włączeniem do badania, mogą
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić 3 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
• Drobne zabiegi chirurgiczne (w tym założenie portu, nieskomplikowane ekstrakcje zębów) bez całkowitego wygojenia rany najpóźniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku.

• Radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badania. Wyjątkiem są:

  • Promieniowanie paliatywne (≤10 frakcji) jest dozwolone, jeśli zostanie zakończone co najmniej 48 godzin przed włączeniem do badania
  • Stereotaktyczne lub napromieniowanie mózgu w małym polu jest dozwolone, jeśli zostało zakończone co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania
  • Promieniowanie całego mózgu jest dozwolone, jeśli zostało zakończone co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania
• Jakakolwiek ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub eksperymentalny lek zakończony w ciągu 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia lorlatynibem (w przypadku istotnego klinicznie ryzyka zaostrzenia nowotworu według oceny badacza przed włączeniem do badania wymagana jest rozmowa z EORTC)
• Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, w tym toksyczności hematologicznej, większe niż stopień 2 wg CTCAE, wersja 5.0, w momencie włączenia do badania
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia
• Znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV). Aktywny HBV definiuje się jako znany dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). Aktywny HCV definiuje się na podstawie znanego dodatniego wyniku na obecność przeciwciał Hep C (Ab) i znanego wyniku ilościowego kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności testu
• Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego upośledzenia odporności (AIDS)

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  • Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa (która jest aktywna lub wystąpiła 220 ms
  • Trwające zaburzenia rytmu serca stopnia ≥2 wg CTCAE wg National Cancer Institute (NCI), niekontrolowane migotanie przedsionków dowolnego stopnia, bradykardia zdefiniowana jako
  • Nieprawidłowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF): LVEF
• Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) w wywiadzie lub (niezakaźne) zapalenie płuc w wywiadzie, które wymagało doustnych lub dożylnych (innych niż zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) sterydów w wywiadzie) lub obecne zapalenie płuc lub obecne dowody śródmiąższowej choroby płuc. Nie wyklucza się pacjentów z przebytym popromiennym zapaleniem płuc w wywiadzie
• Każdy poważny lub niekontrolowany ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze, przewlekły alkoholizm, uzależnienie od narkotyków lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub może zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uniemożliwić pacjentowi udział w tym badaniu
• Dziedziczne problemy związane z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy
• Niezdolność do połykania i (lub) zatrzymania tabletek doustnych lub zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie lorlatynibu (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym)
• Dowody na aktywny hematologiczny lub pierwotny nowotwór lity (inny niż całkowicie wycięty nieczerniakowy rak skóry, pomyślnie wyleczony rak in situ, na przykład rak szyjki macicy in situ, całkowicie usunięty i pomyślnie wyleczony rak brodawkowaty tarczycy lub zlokalizowany i przypuszczalnie wyleczony rak gruczołu krokowego) w ciągu ostatnie 3 lata
• Historia nadwrażliwości na substancje pomocnicze lorlatynibu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego – ChPL)
• Pacjenci obecnie otrzymujący (lub nie mogący przestać stosować co najmniej 3 okresy półtrwania silnego induktora CYP3A4/5 w osoczu przed rozpoczęciem leczenia lorlatynibem) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4/5
• Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu badań kontrolnych; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania

Ważna uwaga: Wszystkie kryteria kwalifikacyjne muszą być przestrzegane, w przypadku odstępstwa konieczna jest dyskusja z Centralą i koordynatorem badań.