Attività di lorlatinib basata su mutazioni di resistenza ALK rilevate nel sangue in pazienti affetti da NSCLC positivo per ALK (ALKALINE)

A) Iscrizione a sottostudio prospettico facoltativo.

Il paziente potrebbe essere arruolato durante la risposta in corso all'inibitore della chinasi del linfoma anaplastico di seconda generazione (ALK) se sono soddisfatte le seguenti condizioni:

• Il paziente ha ricevuto almeno 6 mesi di terapia con inibitore della chinasi del linfoma anaplastico di seconda generazione (ALK-TKI) (se pretrattato con crizotinib) OPPURE
• Il paziente ha ricevuto almeno 12 mesi di terapia ALK-TKI di seconda generazione (se naïve a crizotinib)
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, comprese le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up
• Prima della registrazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo la Conferenza internazionale sull'armonizzazione-buona pratica clinica (ICH/GCP) e le normative nazionali/locali

B) Arruolamento nello studio di fase II ALKALINE.

Criterio di inclusione

• Età ≥18 anni
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC con riarrangiamento ALK, valutata mediante test di ibridazione in situ fluorescente (FISH) (Abbott Molecular Inc) o mediante immunoistochimica (IHC) (Ventana Inc) approvata dalla Food and Drug Administration (FDA)
• Stadio IIIB (non idoneo per la terapia locale) o stadio IV (secondo la stadiazione delle metastasi linfonodali tumorali (TNM) v8.0 dell'Unione per il controllo internazionale del cancro (UICC))
• Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) (WHO PS) di 0-2
• Precedente trattamento con almeno un inibitore ALK di 2a generazione. L'ALK TKI di seconda generazione (ceritinib, alectinib, brigatinib) dovrebbe essere l'ultima terapia.
• Malattia progressiva durante il trattamento con inibitore ALK di 2a generazione prima della somministrazione di lorlatinib

• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) del torace/addome/bacino e risonanza magnetica cerebrale eseguita entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio

  • Nota: è richiesta almeno una lesione extracranica misurabile.

• Tessuto d'archivio da tumore primario o sito metastatico, se disponibile, e campioni di sangue

  • Nota: se i campioni di sangue non possono essere raccolti (rifiuto del paziente o qualsiasi altro motivo), il paziente non sarà idoneo per questo studio.
• Le metastasi cerebrali o leptomeningee trattate e/o non trattate saranno consentite se asintomatiche e/o controllate (dose stabile di steroidi 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con lorlatinib)

• Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi definita come segue:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/L;
  • Piastrine ≥ 100 x 10E9/L;
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL;
  • Amilasi totale sierica ≤1,5 ​​Limite superiore normale (ULN);
  • Lipasi sierica ≤1,5 ​​ULN;
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance stimata della creatinina > 30 mL/min - Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x ULN o bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN; per i pazienti con malattia di Gilbert la bilirubina totale può essere > 1,5 x ULN, tuttavia la bilirubina diretta deve essere normale;
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN in caso di coinvolgimento di metastasi epatiche);

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima della prima dose di lorlatinib.

  • Nota: le donne in età fertile sono definite come donne in premenopausa in grado di rimanere incinta (es. donne che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle sottoposte a precedente isterectomia). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.

• I pazienti in età fertile/potenziale riproduttivo devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci, come definito dallo sperimentatore, durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 5 settimane dopo l'ultima dose di lorlatinib per le pazienti di sesso femminile e per almeno 14 settimane dopo l'ultima dose di lorlatinib per i pazienti di sesso maschile. Un metodo altamente efficace di controllo delle nascite è definito come un metodo che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto. Tali metodi includono:

  • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica)
  • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile)
  • Dispositivo intrauterino (IUD)
  • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
  • Occlusione tubarica bilaterale
  • Partner vasectomizzato
  • Astinenza sessuale (l'attendibilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente)
  • Nota: Lorlatinib può indurre il citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) sia in vitro che in vivo. La maggior parte dei contraccettivi ormonali sono substrati del CYP3A, pertanto, se si sceglie questo metodo contraccettivo, deve essere utilizzato insieme al preservativo (preservativo maschile o femminile) a causa del rischio di fallimento della contraccezione.
• I soggetti di sesso femminile che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e fino a 7 giorni dopo l'ultima dose di lorlatinib.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Prima della registrazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali.

Criteri di esclusione

• Compressione del midollo spinale. Sono ammessi i pazienti che hanno ricevuto un trattamento adeguato (chirurgia o radioterapia) e hanno un controllo adeguato del dolore e stabilizzazione e/o recupero dei sintomi/funzione neurologici per le 3 settimane precedenti l'ingresso nello studio
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio. La completa guarigione della ferita da intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 3 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Interventi chirurgici minori (inclusi inserimento di porte, estrazioni dentarie non complicate) senza completa guarigione della ferita al più tardi 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.

• Radioterapia entro 2 settimane dall'ingresso nello studio. Fanno eccezione:

  • Le radiazioni palliative (≤10 frazioni) sono consentite se completate almeno 48 ore prima dell'arruolamento nello studio
  • L'irradiazione cerebrale stereotassica o di piccolo campo è consentita se completata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio
  • La radiazione dell'intero cervello è consentita se completata almeno 4 settimane prima dell'iscrizione allo studio
• Qualsiasi terapia antitumorale sistemica o trattamento farmacologico sperimentale completato entro 5 emivite prima dell'inizio di lorlatinib (in caso di rischio clinicamente significativo di riacutizzazione tumorale secondo la valutazione dello sperimentatore, è necessaria una discussione con EORTC prima dell'arruolamento)
• Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia sistemica, comprese le tossicità ematologiche, superiori ai criteri internazionali di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) v5.0 grado 2 al momento dell'arruolamento nello studio
• Infezione attiva che richiede terapia
• Epatite attiva B (HBV) o epatite C (HCV) nota. L'HBV attivo è definito come risultato positivo noto dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg). L'HCV attivo è definito da un risultato positivo noto dell'anticorpo Hep C (Ab) e da un risultato quantitativo noto dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV superiore ai limiti inferiori di rilevamento del test
• Malattia nota correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (che è attiva o si è verificata 220 msec
  • Aritmie cardiache in corso di Grado ≥2 CTCAE del National Cancer Institute (NCI), fibrillazione atriale incontrollata di qualsiasi grado, bradicardia definita come
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra anormale (LVEF): LVEF
• Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) o storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi per via orale o endovenosa (IV) (diversa dall'esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)) o polmonite in corso o evidenza attuale di malattia polmonare interstiziale. I pazienti con anamnesi di precedente polmonite da radiazioni non sono esclusi
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica acuta o cronica grave o incontrollata, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, alcolismo cronico, tossicodipendenza o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per questo studio
• Problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
• Incapacità di deglutire e/o trattenere le compresse orali o funzione gastrointestinale compromessa o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento di lorlatinib (ad es. malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale)
• Evidenza di tumore maligno ematologico attivo o di tumore solido primario (diverso da carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato, carcinoma in situ trattato con successo, ad esempio carcinoma cervicale in situ, carcinoma papillare della tiroide completamente resecato e trattato con successo o carcinoma prostatico localizzato e presunto guarito) all'interno gli ultimi 3 anni
• Storia di ipersensibilità agli eccipienti di Lorlatinib (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto - RCP)
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo (o che non sono in grado di smettere di usare almeno 3 emivite plasmatiche del forte induttore del CYP3A4/5 prima di iniziare il trattamento con lorlatinib) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione

Nota importante: tutti i criteri di ammissibilità devono essere rispettati, in caso di deviazione è obbligatoria una discussione con la sede e il coordinatore dello studio.