Aktivita lorlatinibu na základě mutací rezistence ALK zjištěných v krvi u pacientů s ALK pozitivním NSCLC (ALKALINE)

A) Zápis do volitelné prospektivní dílčí studie.

Pacient by mohl být zařazen během probíhající odpovědi na inhibitor kinázy anaplastického lymfomu druhé generace (ALK), pokud jsou splněny následující podmínky:

• Pacient dostával alespoň 6 měsíců léčbu kinázou anaplastického lymfomu - inhibitor tyrozinkinázy (ALK-TKI) druhé generace (pokud byl předléčen krizotinibem) NEBO
• Pacient dostával alespoň 12 měsíců léčbu ALK-TKI druhé generace (pokud dosud nebyl krizotinibem)
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
• Před registrací pacienta musí být dán písemný informovaný souhlas podle Mezinárodní konference o harmonizaci-správné klinické praxi (ICH/GCP) a národních/místních předpisů

B) Zápis do studie ALKALINE fáze II.

Kritéria pro zařazení

• Věk ≥18 let
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza NSCLC s přeskupením ALK, stanovená testem fluorescenční in situ hybridizace (FISH) (Abbott Molecular Inc) nebo imunohistochemií (IHC) (Ventana Inc) schváleným úřadem pro správu potravin a léčiv (FDA)
• Stádium IIIB (nevhodné pro lokální terapii) nebo stadium IV (podle Union for International Cancer Control (UICC) metastázy v lymfatických uzlinách (TNM) staging v8.0)
• Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-2
• Předchozí léčba alespoň jedním inhibitorem ALK 2. generace. Nejnovější terapií by měla být ALK TKI 2. generace (ceritinib, alectinib, brigatinib).
• Progresivní onemocnění během léčby inhibitorem ALK 2. generace před podáním lorlatinibu

• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) hrudníku/břicha/pánve a mozku MRI provedené během 28 dnů před zařazením do studie

  • Poznámka: Vyžaduje se alespoň jedna měřitelná extrakraniální léze.

• Archivní tkáň z primárního nádoru nebo metastatického místa, pokud je k dispozici, a vzorky krve

  • Poznámka: Pokud nelze odebrat vzorky krve (odmítnutí pacienta nebo jakýkoli jiný důvod), pacient nebude způsobilý pro tuto studii.
• Léčené a/nebo neléčené mozkové nebo leptomeningeální metastázy budou povoleny, pokud jsou asymptomatické a/nebo kontrolované (stabilní dávka steroidů 7 dní před zahájením léčby lorlatinibem)

• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů definovaná následovně:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/l;
  • Krevní destičky ≥ 100 x 10E9/L;
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl;
  • Celková amyláza v séru ≤1,5 ​​horní hranice normální (ULN);
  • sérová lipáza ≤1,5 ​​ULN;
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu > 30 ml/min - Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN; u pacientů s Gilbertovou chorobou může být celkový bilirubin > 1,5 x ULN, přímý bilirubin však musí být normální;
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, pokud jsou postiženy jaterní metastázy);

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před první dávkou lorlatinibu.

  • Poznámka: Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy před menopauzou schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly jakékoli známky menstruace v posledních 12 měsících, s výjimkou těch, které měly předchozí hysterektomii). Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.

• Pacientky ve fertilním/reprodukčním věku by měly používat vysoce účinná antikoncepční opatření definovaná zkoušejícím během období léčby ve studii a po dobu nejméně 5 týdnů po poslední dávce lorlatinibu u pacientek a po dobu nejméně 14 týdnů po poslední dávce lorlatinibu pro mužské pacienty. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která při důsledném a správném používání vede k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně). Mezi takové metody patří:

  • Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a gestagen) spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální)
  • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná)
  • Nitroděložní tělísko (IUD)
  • Intrauterinní hormonální systém (IUS)
  • Oboustranná okluze vejcovodů
  • Partner po vasektomii
  • Sexuální abstinence (spolehlivost sexuální abstinence je třeba vyhodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta)
  • Poznámka: Lorlatinib může indukovat cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) jak in vitro, tak in vivo. Většina hormonální antikoncepce jsou substráty CYP3A, proto, pokud je zvolena tato metoda antikoncepce, musí být používána společně s kondomem (mužský nebo ženský kondom) kvůli riziku selhání antikoncepce.
• Kojící ženy by měly přerušit kojení před první dávkou studované léčby a do 7 dnů po poslední dávce lorlatinibu.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Před registrací pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy.

Kritéria vyloučení

• Komprese míchy. Pacienti, kteří dostali adekvátní léčbu (chirurgickou nebo radioterapii) a mají adekvátní kontrolu bolesti a stabilizaci a/nebo obnovení neurologických symptomů/funkcí po dobu 3 týdnů před vstupem do studie, jsou povoleni
• Velká operace do 4 týdnů před zařazením do studie. K úplnému zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku muselo dojít 3 týdny před první dávkou studijní léčby.
• Drobné chirurgické zákroky (včetně zavedení portu, nekomplikované extrakce zubů) bez úplného zhojení rány nejpozději 1 týden před první dávkou studijní léčby.

• Radiační terapie do 2 týdnů od vstupu do studie. Výjimkou jsou:

  • Paliativní záření (≤ 10 frakcí) je povoleno, pokud je dokončeno alespoň 48 hodin před zápisem do studie
  • Stereotaktické ozařování mozku nebo ozařování mozku v malém poli je povoleno, pokud je dokončeno alespoň 2 týdny před zařazením do studie
  • Ozáření celého mozku je povoleno, pokud je dokončeno alespoň 4 týdny před zápisem do studie
• Jakákoli systémová protinádorová léčba nebo studovaná medikamentózní léčba dokončená během 5 poločasů před zahájením léčby lorlatinibem (v případě klinicky významného rizika vzplanutí nádoru podle hodnocení zkoušejícího je před zařazením nutná konzultace s EORTC)
• Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí systémové léčby, včetně hematologických toxicit, vyšší než Mezinárodní společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) v5.0 stupeň 2 v době zařazení do studie
• Aktivní infekce vyžadující terapii
• Známá aktivní hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV). Aktivní HBV je definován jako známý pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg). Aktivní HCV je definována známým pozitivním výsledkem protilátek Hep C (Ab) a známým kvantitativním výsledkem HCV ribonukleové kyseliny (RNA) vyšším než spodní limity detekce testu
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) Poznámka: Testování na HIV je nutné provádět na místech, kde je to nařízeno místně

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (které je aktivní nebo se objevilo 220 msec
  • Pokračující srdeční dysrytmie National Cancer Institute (NCI) CTCAE stupeň ≥2, nekontrolovaná fibrilace síní jakéhokoli stupně, bradykardie definovaná jako
  • Abnormální ejekční frakce levé komory (LVEF): LVEF
• Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD) nebo anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala perorální nebo intravenózní (IV) steroidy (jiné než exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)) nebo současná pneumonitida nebo současné známky intersticiálního plicního onemocnění. Pacienti s předchozí radiační pneumonitidou v anamnéze nejsou vyloučeni
• Jakýkoli vážný nebo nekontrolovaný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování, chronického alkoholismu, drogové závislosti nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním zkoumaného přípravku nebo může interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobila, že pacient nebude způsobilý pro tuto studii
• Dědičné problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
• Neschopnost polknout a/nebo si ponechat perorální tablety nebo porucha gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci lorlatinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí)
• Důkaz aktivního hematologického nebo primárního solidního nádorového zhoubného nádoru (jiný než kompletně resekovaný nemelanomový karcinom kůže, úspěšně léčený in situ karcinom, například in situ karcinom děložního čípku, kompletně resekovaný a úspěšně léčený papilární karcinom štítné žlázy nebo lokalizovaný a předpokládaně vyléčený karcinom prostaty) v rámci poslední 3 roky
• Anamnéza přecitlivělosti na pomocné látky lorlatinibu (viz Souhrn údajů o přípravku - SmPC)
• Pacienti, kteří v současné době užívají (nebo nemohou přestat užívat alespoň 3 plazmatické poločasy silného induktoru CYP3A4/5 před zahájením léčby lorlatinibem) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4/5
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie

Důležité upozornění: Musí být dodržena všechna kritéria způsobilosti, v případě odchylky je nutná konzultace s centrálou a studijním koordinátorem.