Активность лорлатиниба на основе мутаций резистентности к ALK, обнаруженных в крови у ALK-положительных пациентов с НМРЛ (ALKALINE)

A) Зачисление в необязательное проспективное дополнительное исследование.

Пациент может быть включен во время продолжающегося ответа на ингибитор киназы анапластической лимфомы (ALK) второго поколения, если выполняются следующие условия:

• Пациент получил не менее 6 месяцев терапии киназой анапластической лимфомы второго поколения - ингибитором тирозинкиназы (ALK-TKI) (при предварительном лечении кризотинибом) ИЛИ
• Пациент получил по крайней мере 12 месяцев терапии ALK-TKI второго поколения (если кризотиниб наивно)
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
• Перед регистрацией пациента необходимо дать письменное информированное согласие в соответствии с Международной конференцией по гармонизации и надлежащей клинической практике (ICH/GCP) и национальными/местными правилами.

B) Зачисление в исследование ALKALINE фазы II.

Критерии включения

• Возраст ≥18 лет
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз НМРЛ с перегруппировкой ALK, оцененный с помощью анализа флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) (Abbott Molecular Inc) или иммуногистохимического анализа (IHC) (Ventana Inc), одобренного Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA)
• Стадия IIIB (не подходит для местной терапии) или стадия IV (согласно Международному союзу по борьбе с раком (UICC), метастазы опухоли в лимфатические узлы (TNM), стадия v8.0)
• Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (WHO PS) 0-2
• Предшествующее лечение по крайней мере одним ингибитором ALK 2-го поколения. ALK TKI 2-го поколения (церитиниб, алектиниб, бригатиниб) должны быть новейшей терапией.
• Прогрессирование заболевания во время лечения ингибитором ALK 2-го поколения до введения лорлатиниба

• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) грудной клетки/брюшной полости/таза и МРТ головного мозга, выполненных в течение 28 дней до включения в исследование

  • Примечание. Требуется по крайней мере одно измеримое экстракраниальное поражение.

• Архивная ткань из первичной опухоли или метастатического очага, если таковая имеется, и образцы крови

  • Примечание: если образцы крови не могут быть собраны (отказ пациента или любая другая причина), пациент не будет допущен к участию в данном исследовании.
• Пролеченные и/или нелеченые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы будут разрешены, если они бессимптомны и/или находятся под контролем (стабильная доза стероидов за 7 дней до начала лечения лорлатинибом)

• Адекватная функция костного мозга и органов определяется следующим образом:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10E9/л;
  • Тромбоциты ≥ 100 x 10E9/л;
  • гемоглобин ≥ 9 г/дл;
  • Общая амилаза в сыворотке ≤1,5 ​​Верхняя граница нормы (ВГН);
  • Липаза сыворотки ≤1,5 ​​ВГН;
  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин - Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН; у пациентов с болезнью Жильбера общий билирубин может быть > 1,5 x ULN, однако прямой билирубин должен быть нормальным;
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 х ВГН (≤5,0 х ВГН, если есть метастазы в печень);

• У женщин с детородным потенциалом (WOCBP) должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до введения первой дозы лорлатиниба.

  • Примечание: женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т.е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструаций в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, антиэстрогенами, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.

• Пациентки детородного/репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные меры контроля над рождаемостью, как определено исследователем, в течение периода исследуемого лечения и в течение не менее 5 недель после приема последней дозы лорлатиниба для женщин и в течение не менее 14 недель после приема последней дозы лорлатиниба у пациентов мужского пола. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании. К таким методам относятся:

  • Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная)
  • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая)
  • Внутриматочная спираль (ВМС)
  • Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
  • Двусторонняя трубная окклюзия
  • Вазэктомированный партнер
  • Половое воздержание (надежность полового воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента)
  • Примечание. Лорлатиниб может индуцировать цитохром P450 3A4/5 (CYP3A4/5) как in vitro, так и in vivo. Большинство гормональных контрацептивов являются субстратами CYP3A, поэтому, если выбран этот метод контрацепции, его необходимо использовать вместе с презервативом (мужским или женским) из-за риска неэффективности контрацепции.
• Субъектам женского пола, кормящим грудью, следует прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 7 дней после приема последней дозы лорлатиниба.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Перед регистрацией пациента необходимо дать письменное информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.

Критерий исключения

• Компрессия спинного мозга. Допускаются пациенты, получившие адекватное лечение (хирургическое или лучевое) и адекватно контролирующие боль и стабилизирующие и/или восстановившие неврологические симптомы/функции в течение 3 недель до включения в исследование.
• Серьезная операция в течение 4 недель до включения в исследование. Полное заживление раны после серьезной хирургической операции должно произойти за 3 недели до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Малые хирургические вмешательства (включая установку порта, неосложненное удаление зубов) без полного заживления раны не позднее, чем за 1 неделю до первой дозы исследуемого препарата.

• Лучевая терапия в течение 2 недель после включения в исследование. Исключение составляют:

  • Паллиативная лучевая терапия (≤10 фракций) разрешена, если она завершена не менее чем за 48 часов до включения в исследование.
  • Стереотаксическое облучение или облучение малого поля головного мозга разрешено, если оно завершено не менее чем за 2 недели до включения в исследование.
  • Облучение всего головного мозга разрешено, если оно завершено не менее чем за 4 недели до включения в исследование.
• Любая системная противораковая терапия или лечение исследуемым препаратом, завершенное в течение 5 периодов полувыведения до начала приема лорлатиниба (в случае клинически значимого риска вспышки опухоли по оценке исследователя, перед включением в исследование требуется обсуждение с EORTC)
• Любая нерешенная токсичность от предшествующей системной терапии, включая гематологическую токсичность, превышающая Международные общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) v5.0, степень 2 на момент включения в исследование.
• Активная инфекция, требующая терапии
• Известный активный гепатит B (HBV) или гепатит C (HCV). Активный ВГВ определяется как известный положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg). Активный ВГС определяется по известному положительному результату антитела к гепатиту С (Ab) и известному количественному результату рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС выше нижнего предела обнаружения анализа.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (которое активно или возникло через 220 мсек.
  • Продолжающиеся сердечные аритмии Национального института рака (NCI) CTCAE Grade ≥2, неконтролируемая фибрилляция предсердий любой степени, брадикардия, определяемая как
  • Аномальная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ): ФВЛЖ
• История интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или история (неинфекционного) пневмонита, который потребовал пероральных или внутривенных (в/в) стероидов (кроме обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)) или текущего пневмонита или текущих признаков интерстициального заболевания легких. Не исключены пациенты с предшествующим лучевым пневмонитом в анамнезе.
• Любое серьезное или неконтролируемое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение, хронический алкоголизм, наркоманию или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или может помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделает пациента непригодным для данного исследования.
• Наследственные проблемы непереносимости галактозы, общего дефицита лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции
• Неспособность глотать и/или удерживать таблетки для приема внутрь или нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание лорлатиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением всасывания в кишечнике)
• Доказательства активной гематологической или первичной злокачественной солидной опухоли (кроме полностью резецированного немеланомного рака кожи, успешно вылеченного рака in situ, например, рака шейки матки in situ, полностью резецированного и успешно вылеченного папиллярного рака щитовидной железы или локализованного и предположительно излеченного рака предстательной железы) в пределах последние 3 года
• Гиперчувствительность к вспомогательным веществам лорлатиниба в анамнезе (см. Краткое описание характеристик продукта — ОХЛП)
• Пациенты, получающие в настоящее время (или неспособные прекратить использование сильного индуктора CYP3A4/5 в течение как минимум 3 периодов полувыведения из плазмы до начала лечения лорлатинибом) лекарственные препараты или растительные добавки, которые, как известно, являются сильными индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A4/5.
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании

Важное примечание: необходимо соблюдать все критерии приемлемости, в случае отклонения обязательно обсуждение с головным офисом и координатором исследования.