Lorlatinibs aktivitet baserat på ALK-resistensmutationer upptäckt på blod hos ALK-positiva NSCLC-patienter (ALKALINE)

A) Anmälan till valfri blivande delstudie.

Patienten kan registreras under det pågående svaret på andra generationens anaplastiska lymfomkinashämmare (ALK) om följande villkor är uppfyllda:

• Patienten har fått minst 6 månaders andra generationens anaplastiskt lymfomkinas - tyrosinkinashämmare (ALK-TKI) behandling (om crizotinib förbehandlats) ELLER
• Patienten har fått minst 12 månaders andra generationens ALK-TKI-behandling (om crizotinib-naiv)
• Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet inklusive schemalagda besök och undersökningar inklusive uppföljning
• Före patientregistrering måste skriftligt informerat samtycke ges enligt International Conference on Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH/GCP) och nationella/lokala bestämmelser

B) Inskrivning i ALKALINE fas II-studie.

Inklusionskriterier

• Ålder ≥18 år
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av NSCLC med ALK omarrangemang, bedömd genom fluorescens in situ hybridisering (FISH) analys (Abbott Molecular Inc) eller av immunhistokemi (IHC) (Ventana Inc) godkänd av livsmedels- och läkemedelsadministrationen (FDA)
• Steg IIIB (ej kvalificerad för lokal terapi) eller stadium IV (enligt Union for International Cancer Control (UICC) tumörlymfkörtelmetastasering (TNM) stadieindelning v8.0)
• Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus (WHO PS) på 0-2
• Tidigare behandling med minst en 2:a generationens ALK-hämmare. 2:a generationens ALK TKI (ceritinib, alectinib, brigatinib) bör vara den senaste behandlingen.
• Progressiv sjukdom under behandling med 2:a generationens ALK-hämmare före administrering av lorlatinib

• Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) version 1.1 genom datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) av bröst/buk/bäcken och hjärn-MRT utförd inom 28 dagar före studieregistrering

  • Obs: Minst en mätbar extrakraniell lesion krävs.

• Arkivvävnad från primärtumör eller metastatisk plats, om tillgängligt, och blodprover

  • Obs: om blodprov inte kan samlas in (patientens vägran eller någon annan anledning) kommer patienten inte att vara berättigad till denna studie.
• Behandlade och/eller obehandlade hjärn- eller leptomeningeala metastaser kommer att tillåtas om asymtomatiska och/eller kontrollerade (stabil dos av steroider 7 dagar innan behandlingen med lorlatinib påbörjas)

• Tillräcklig benmärgs- och organfunktion definierad som följande:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/L;
  • Blodplättar ≥ 100 x 10E9/L;
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL;
  • Serum totalt amylas ≤1,5 ​​övre gräns normal (ULN);
  • serumlipas ≤1,5 ​​ULN;
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller beräknat kreatininclearance > 30 mL/min - Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN eller direkt bilirubin ≤ ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN; för patienter med Gilberts sjukdom kan totalbilirubin vara > 1,5 x ULN, men direkt bilirubin måste vara normalt;
  • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN om levermetastaser är involverade);

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 3 dagar före den första dosen av lorlatinib.

  • Obs: kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (dvs. kvinnor som har haft några tecken på menstruation under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som tidigare genomgått hysterektomi). Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker.

• Patienter i fertil/reproduktionsförmåga bör använda högeffektiva preventivmedel, enligt definitionen av utredaren, under studiens behandlingsperiod och i minst 5 veckor efter den sista dosen av lorlatinib för kvinnliga patienter och i minst 14 veckor efter den sista dosen av lorlatinib för manliga patienter. En mycket effektiv metod för preventivmedel definieras som en metod som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt. Sådana metoder inkluderar:

  • Kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oral, intravaginal, transdermal)
  • Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning (oral, injicerbar, implanterbar)
  • Intrauterin enhet (IUD)
  • Intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
  • Bilateral tubal ocklusion
  • Vasektomerad partner
  • Sexuell avhållsamhet (tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil)
  • Obs: Lorlatinib kan inducera Cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) både in vitro och in vivo. De flesta hormonella preventivmedel är CYP3A-substrat, därför, om denna preventivmetod väljs måste den användas tillsammans med kondom (kondom för män eller kvinnor) på grund av risken för att preventivmedel misslyckas.
• Kvinnliga försökspersoner som ammar bör avbryta amningen före den första dosen av studiebehandlingen och till 7 dagar efter den sista dosen av lorlatinib.
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
• Före patientregistrering måste skriftligt informerat samtycke ges enligt ICH/GCP och nationella/lokala bestämmelser.

Exklusions kriterier

• Ryggmärgskompression. Patienter som fått adekvat behandling (kirurgi eller strålbehandling) och har adekvat kontroll över smärtan och stabilisering och/eller återhämtning av neurologiska symtom/funktion under de tre veckorna före studiestart är tillåtna.
• Stor operation inom 4 veckor före studieinskrivning. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 3 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Mindre kirurgiska ingrepp (inklusive portinförande, okomplicerad tandutdragning) utan fullständig sårläkning senast 1 vecka före den första dosen av studiebehandlingen.

• Strålbehandling inom 2 veckor från studiestart. Undantag är:

  • Palliativ strålning (≤10 fraktioner) är tillåten om den genomförs minst 48 timmar före studieinskrivning
  • Stereotaktisk eller liten fältstrålning av hjärnan är tillåten om den genomförs minst 2 veckor före studieregistrering
  • Helhjärnstrålning är tillåten om den genomförs minst 4 veckor före studieinskrivning
• All systemisk anti-cancerterapi eller en prövningsläkemedelsbehandling avslutad inom 5 halveringstider före start av lorlatinib (vid kliniskt betydelsefull risk för tumörutbrott enligt utredarens bedömning krävs diskussion med EORTC före inskrivning)
• Eventuella olösta toxiciteter från tidigare systemisk terapi, inklusive hematologiska toxiciteter, större än International Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grad 2 vid tidpunkten för studieregistreringen
• Aktiv infektion som kräver terapi
• Känd aktiv hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV). Aktivt HBV definieras som ett känt positivt resultat av hepatit B-ytantigen (HBsAg). Aktiv HCV definieras av ett känt positivt Hep C-antikropps (Ab) resultat och känt kvantitativt HCV-ribonukleinsyra (RNA) resultat som är större än analysens nedre detektionsgränser
• Känt humant immunbristvirus (HIV), eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom. Obs: Testning för HIV måste utföras på platser där det är obligatoriskt lokalt

• Något av följande hjärtkriterier:

  • Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (som är aktiv eller inträffade 220 msek
  • Pågående hjärtrytmrubbningar av National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade ≥2, okontrollerat förmaksflimmer av vilken grad som helst, bradykardi definierad som
  • Onormal vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF): LVEF
• Historik med interstitiell lungsjukdom (ILD) eller historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde orala eller intravenösa (IV) steroider (andra än exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)) eller aktuell pneumonit eller aktuella tecken på interstitiell lungsjukdom. Patienter med tidigare strålningspneumonit i anamnesen är inte uteslutna
• Alla allvarliga eller okontrollerade akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva suicidtankar eller -beteende, kronisk alkoholism, drogberoende eller laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten inte kvalificerad för denna studie
• Ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption
• Oförmåga att svälja och/eller behålla orala tabletter eller nedsatt mag-tarmfunktion eller sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av lorlatinib (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerade kräkningar, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad intestinal absorption)
• Bevis på aktiv hematologisk eller primär malignitet i solida tumörer (annat än fullständigt resekerat icke-melanom hudcancer, framgångsrikt behandlad in situ karcinom till exempel in situ livmoderhalscancer, fullständigt resekerad och framgångsrikt behandlad papillär sköldkörtelcancer, eller lokaliserad och antagen botad prostatacancer) inom de senaste 3 åren
• Historik med överkänslighet mot hjälpämnen av Lorlatinib (se produktresumén - SmPC)
• Patienter som för närvarande får (eller inte kan sluta använda minst 3 plasmahalveringstider av den starka CYP3A4/5-induceraren innan behandling med lorlatinib påbörjas) läkemedel eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara starka inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5
• Alla psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen

Viktig anmärkning: Alla behörighetskriterier måste följas, i händelse av avvikelse är en diskussion med högkvarteret och studiesamordnaren obligatorisk.