Actividad de lorlatinib basada en mutaciones de resistencia a ALK detectadas en sangre en pacientes con NSCLC ALK positivo (ALKALINE)

A) Matrícula en subestudio prospectivo optativo.

El paciente podría inscribirse durante la respuesta en curso al inhibidor de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) de segunda generación si se cumplen las siguientes condiciones:

• El paciente ha recibido al menos 6 meses de tratamiento con inhibidor de la tirosina cinasa (ALK-TKI) de linfoma anaplásico de segunda generación (si se trata previamente con crizotinib) O
• El paciente ha recibido al menos 12 meses de terapia ALK-TKI de segunda generación (si no ha recibido crizotinib)
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas programadas y los exámenes, incluido el seguimiento.
• Antes del registro del paciente, se debe dar el consentimiento informado por escrito de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre Armonización-Buenas Prácticas Clínicas (ICH/GCP) y las reglamentaciones nacionales/locales.

B) Inscripción en el estudio ALKALINE fase II.

Criterios de inclusión

• Edad ≥18 años
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC con reordenamiento de ALK, evaluado mediante ensayo de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) (Abbott Molecular Inc) o mediante inmunohistoquímica (IHC) (Ventana Inc) aprobado por la administración de alimentos y medicamentos (FDA)
• Etapa IIIB (no elegible para terapia local) o etapa IV (según la Unión para el Control Internacional del Cáncer (UICC) metástasis de ganglios linfáticos tumorales (TNM) estadificación v8.0)
• Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (PS de la OMS) de 0-2
• Tratamiento previo con al menos un inhibidor de ALK de segunda generación. El TKI ALK de segunda generación (ceritinib, alectinib, brigatinib) debería ser la última terapia.
• Enfermedad progresiva durante el tratamiento con un inhibidor de ALK de 2.ª generación previo a la administración de lorlatinib

• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) de tórax/abdomen/pelvis y resonancia magnética cerebral realizada dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio

  • Nota: Se requiere al menos una lesión extracraneal medible.

• Tejido de archivo del tumor primario o sitio metastásico, si está disponible, y muestras de sangre

  • Nota: si no se pueden recolectar muestras de sangre (por negativa del paciente o por cualquier otro motivo), el paciente no será elegible para este estudio.
• Se permitirán metástasis cerebrales o leptomeníngeas tratadas y/o no tratadas si son asintomáticas y/o controladas (dosis estable de esteroides 7 días antes del inicio del tratamiento con lorlatinib)

• La función adecuada de la médula ósea y los órganos se define de la siguiente manera:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10E9/L;
  • Plaquetas ≥ 100 x 10E9/L;
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
  • Amilasa sérica total ≤1,5 ​​Límite superior normal (LSN);
  • Lipasa sérica ≤1,5 ​​ULN;
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN o aclaramiento de creatinina estimado > 30 ml/min - Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x ULN o bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN; para los pacientes con la enfermedad de Gilbert, la bilirrubina total puede ser > 1,5 x LSN; sin embargo, la bilirrubina directa debe ser normal;
  • Aspartato Aminotransferasa (AST) y Alanina Aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN si hay afectación de metástasis hepáticas);

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis de lorlatinib.

  • Nota: las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que hayan tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que hayan tenido una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea se debe posiblemente a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

• Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben usar medidas anticonceptivas altamente efectivas, según lo definido por el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 5 semanas después de la última dosis de lorlatinib para pacientes femeninas y durante al menos 14 semanas después de la última dosis. de lorlatinib para pacientes masculinos. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como un método que resulta en una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta. Tales métodos incluyen:

  • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica)
  • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
  • Dispositivo intrauterino (DIU)
  • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
  • Oclusión tubárica bilateral
  • pareja vasectomizada
  • Abstinencia sexual (la fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente)
  • Nota: lorlatinib puede inducir el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) tanto in vitro como in vivo. La mayoría de los anticonceptivos hormonales son sustratos de CYP3A, por lo tanto, si se elige este método anticonceptivo, debe usarse junto con un condón (condón masculino o femenino) debido al riesgo de falla de la anticoncepción.
• Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 7 días después de la última dosis de lorlatinib.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Antes del registro del paciente, se debe otorgar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.

Criterio de exclusión

• Compresión de la médula espinal. Se permiten pacientes que recibieron el tratamiento adecuado (cirugía o radioterapia) y tienen un control adecuado del dolor y estabilización y/o recuperación de los síntomas/función neurológicos durante las 3 semanas previas al ingreso al estudio.
• Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 3 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Procedimientos quirúrgicos menores (incluida la inserción de puertos, extracciones de dientes sin complicaciones) sin cicatrización completa de la herida a más tardar 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al estudio. Las excepciones son:

  • Se permite la radiación paliativa (≤10 fracciones) si se completa al menos 48 horas antes de la inscripción en el estudio
  • Se permite la irradiación cerebral estereotáctica o de campo pequeño si se completa al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio.
  • Se permite la radiación de todo el cerebro si se completa al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio
• Cualquier terapia sistémica contra el cáncer o un tratamiento farmacológico en investigación completado dentro de las 5 vidas medias antes de comenzar con lorlatinib (en caso de riesgo clínicamente significativo de reagudización tumoral según la evaluación del investigador, se requiere una discusión con la EORTC antes de la inscripción)
• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia sistémica anterior, incluidas las toxicidades hematológicas, superior a los Criterios de Terminología Común Internacional para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 grado 2 en el momento de la inscripción en el estudio
• Infección activa que requiere tratamiento
• Hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) activa conocida. El VHB activo se define como un resultado positivo conocido del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). El VHC activo se define por un resultado positivo conocido de anticuerpos contra la hepatitis C (Ab) y un resultado cuantitativo conocido de ácido ribonucleico (ARN) del VHC superior a los límites inferiores de detección del ensayo.
• Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (que está activa o se produjo 220 mseg.)
  • Arritmias cardíacas en curso de grado ≥2 del CTCAE del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), fibrilación auricular no controlada de cualquier grado, bradicardia definida como
  • Fracción de eyección ventricular izquierda anormal (FEVI): FEVI
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides orales o intravenosos (IV) (que no sean exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)) o neumonitis actual o evidencia actual de enfermedad pulmonar intersticial. No se excluyen los pacientes con antecedentes de neumonitis por radiación previa.
• Cualquier afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o no controlada, incluida la ideación o el comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, el alcoholismo crónico, la adicción a las drogas o las anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera elegible para este estudio
• Problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa
• Incapacidad para tragar y/o retener tabletas orales o deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción de lorlatinib (p. ej., enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolables, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal)
• Evidencia de tumor maligno hematológico o sólido primario activo (que no sea cáncer de piel no melanoma completamente resecado, carcinoma in situ tratado con éxito, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de tiroides papilar completamente resecado y tratado con éxito, o cáncer de próstata localizado y presumiblemente curado) dentro de los últimos 3 años
• Antecedentes de hipersensibilidad a los excipientes de lorlatinib (consulte el Resumen de las características del producto - Ficha técnica)
• Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar al menos 3 semividas plasmáticas del inductor potente de CYP3A4/5 antes de iniciar el tratamiento con lorlatinib) medicamentos o suplementos herbales que se sabe que son inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo

Nota importante: Se deben cumplir todos los criterios de elegibilidad; en caso de desviación, es obligatoria una discusión con la Sede y el coordinador del estudio.