Aktivitet av Lorlatinib basert på ALK-resistensmutasjoner påvist på blod hos ALK-positive NSCLC-pasienter (ALKALINE)

A) Påmelding til valgfritt prospektivt delstudium.

Pasienten kan bli registrert under den pågående responsen på andregenerasjons anaplastisk lymfomkinase (ALK)-hemmer hvis følgende betingelser er oppfylt:

• Pasienten har mottatt minst 6 måneders behandling med andre generasjons anaplastisk lymfomkinase - tyrosinkinasehemmer (ALK-TKI) (hvis crizotinib forbehandlet) ELLER
• Pasienten har mottatt minst 12 måneder med andre generasjons ALK-TKI-behandling (hvis crizotinib-naiv)
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging
• Før pasientregistrering må skriftlig informert samtykke gis i henhold til International Conference on Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH/GCP), og nasjonale/lokale forskrifter

B) Påmelding til ALKALINE fase II studie.

Inklusjonskriterier

• Alder ≥18 år
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av NSCLC med ALK-omorganisering, vurdert ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) assay (Abbott Molecular Inc) eller av immunhistokjemi (IHC) (Ventana Inc) godkjent av mat- og legemiddeladministrasjon (FDA)
• Stadium IIIB (ikke kvalifisert for lokal terapi) eller stadium IV (ifølge Union for International Cancer Control (UICC) tumorlymfeknutemetastase (TNM) stadie v8.0)
• Verdens helseorganisasjon (WHO) ytelsesstatus (WHO PS) på 0-2
• Tidligere behandling med minst én 2. generasjons ALK-hemmer. 2. generasjons ALK TKI (ceritinib, alectinib, brigatinib) bør være siste terapi.
• Progressiv sykdom under behandling med 2. generasjons ALK-hemmer før administrering av lorlatinib

• Målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1 ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) av bryst/abdomen/bekken og hjerne-MR utført innen 28 dager før studieregistrering

  • Merk: Minst én målbar ekstrakraniell lesjon er nødvendig.

• Arkivvev fra primærtumor eller metastatisk sted, hvis tilgjengelig, og blodprøver

  • Merk: Hvis blodprøver ikke kan tas (pasientens avslag eller annen grunn), vil pasienten ikke være kvalifisert for denne studien.
• Behandlede og/eller ubehandlede hjerne- eller leptomeningeale metastaser vil bli tillatt dersom asymptomatiske og/eller kontrollerte (stabil dose av steroider 7 dager før starten av lorlatinib-behandlingen)

• Tilstrekkelig benmarg og organfunksjon definert som følgende:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/L;
  • Blodplater ≥ 100 x 10E9/L;
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL;
  • Serum total amylase ≤1,5 ​​øvre grense normal (ULN);
  • Serumlipase ≤1,5 ​​ULN;
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller estimert kreatininclearance > 30 mL/min - Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN; for pasienter med Gilberts sykdom kan total bilirubin være > 1,5 x ULN, men direkte bilirubin må være normalt;
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN hvis det er involvering av levermetastaser);

• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 3 dager før første dose lorlatinib.

  • Merk: kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som har hatt tidligere hysterektomi). Imidlertid anses kvinner som har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, lav kroppsvekt, ovariesuppresjon eller andre årsaker.

• Pasienter i fertil alder bør bruke svært effektive prevensjonstiltak, som definert av utrederen, i løpet av studiens behandlingsperiode og i minst 5 uker etter siste dose lorlatinib for kvinnelige pasienter og i minst 14 uker etter siste dose. av lorlatinib for mannlige pasienter. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en metode som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig. Slike metoder inkluderer:

  • Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal)
  • Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar)
  • Intrauterin enhet (IUD)
  • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
  • Bilateral tubal okklusjon
  • Vasektomisert partner
  • Seksuell avholdenhet (påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil)
  • Merk: Lorlatinib kan indusere Cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) både in vitro og in vivo. De fleste hormonelle prevensjonsmidler er CYP3A-substrater, og hvis denne prevensjonsmetoden velges, må den derfor brukes sammen med kondom (kondom for mann eller kvinne) på grunn av risikoen for prevensjonssvikt.
• Kvinnelige forsøkspersoner som ammer bør avbryte ammingen før den første dosen av studiebehandlingen og inntil 7 dager etter den siste dosen av lorlatinib.
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
• Før pasientregistrering skal det gis skriftlig informert samtykke i henhold til ICH/GCP, og nasjonale/lokale forskrifter.

Eksklusjonskriterier

• Ryggmargskompresjon. Pasienter som har fått adekvat behandling (kirurgi eller strålebehandling) og har tilstrekkelig kontroll over smerten og stabilisering og/eller gjenoppretting av nevrologiske symptomer/funksjon i de 3 ukene før studiestart er tillatt.
• Større operasjon innen 4 uker før studieregistrering. Fullstendig sårheling fra større operasjon må ha skjedd 3 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Mindre kirurgiske inngrep (inkludert portinnføring, ukompliserte tannekstraksjoner) uten fullstendig sårheling senest 1 uke før første dose av studiebehandlingen.

• Strålebehandling innen 2 uker etter studiestart. Unntak er:

  • Palliativ stråling (≤ 10 fraksjoner) er tillatt hvis fullført minst 48 timer før studieopptak
  • Stereotaktisk eller liten felt hjernebestråling er tillatt hvis den er fullført minst 2 uker før studieopptaket
  • Helhjernestråling er tillatt hvis den er fullført minst 4 uker før studieopptaket
• Enhver systemisk anti-kreftbehandling eller en utprøvende medikamentbehandling fullført innen 5 halveringstider før oppstart av lorlatinib (i tilfelle klinisk meningsfull risiko for svulstoppbluss i henhold til etterforskerens vurdering, er diskusjon med EORTC nødvendig før registrering)
• Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere systemisk terapi, inkludert hematologisk toksisitet, høyere enn International Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grad 2 på tidspunktet for studieregistrering
• Aktiv infeksjon som krever terapi
• Kjent aktiv hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV). Aktiv HBV er definert som et kjent positivt resultat av hepatitt B overflateantigen (HBsAg). Aktiv HCV er definert av et kjent positivt Hep C antistoff (Ab) resultat og kjent kvantitativ HCV ribonukleinsyre (RNA) resultat større enn de nedre grensene for deteksjon av analysen
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV), eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom Merk: Testing for HIV må utføres på steder der det er pålagt lokalt

• Noen av følgende hjertekriterier:

  • Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (som er aktiv eller forekom 220 msek
  • Pågående hjerterytmeforstyrrelser av National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade ≥2, ukontrollert atrieflimmer av enhver grad, bradykardi definert som
  • Unormal venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF): LVEF
• Anamnese med interstitiell lungesykdom (ILD) eller historie med (ikke-infeksiøs) lungebetennelse som krevde orale eller intravenøse (IV) steroider (annet enn forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)) eller nåværende pneumonitt eller nåværende bevis på interstitiell lungesykdom. Pasienter med tidligere strålingspneumonitt i anamnesen er ikke ekskludert
• Enhver alvorlig eller ukontrollert akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd, kronisk alkoholisme, narkotikaavhengighet eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukter eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten ikke kvalifisert for denne studien
• Arvelige problemer med galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon
• Manglende evne til å svelge og/eller beholde orale tabletter eller nedsatt mage-tarmfunksjon eller sykdom som kan endre absorpsjonen av lorlatinib betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollerte oppkast, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon)
• Bevis for aktiv hematologisk eller primær malignitet i solid tumor (annet enn fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft, vellykket behandlet in situ karsinom, for eksempel in situ livmorhalskreft, fullstendig resekert og vellykket behandlet papillær skjoldbruskkjertelkreft, eller lokalisert og antatt helbredet prostatakreft) innen de siste 3 årene
• Anamnese med overfølsomhet overfor hjelpestoffer av Lorlatinib (se preparatomtalen - SmPC)
• Pasienter som for tiden mottar (eller ikke kan slutte å bruke minst 3 plasmahalveringstider av den sterke CYP3A4/5-induktoren før behandling med lorlatinib startes) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke induktorer av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5
• Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket

Viktig merknad: Alle kvalifikasjonskriterier må overholdes, i tilfelle avvik er en diskusjon med hovedkvarter og studiekoordinator obligatorisk.