Activiteit van lorlatinib op basis van ALK-resistentiemutaties gedetecteerd op bloed bij ALK-positieve NSCLC-patiënten (ALKALINE)

A) Inschrijving facultatieve vervolgstudie.

De patiënt kan tijdens de lopende respons op tweede generatie anaplastische lymfoomkinaseremmers (ALK-remmers) worden opgenomen als aan de volgende voorwaarden is voldaan:

• De patiënt heeft ten minste 6 maanden behandeling met tweede generatie anaplastische lymfoomkinase - tyrosinekinaseremmer (ALK-TKI) gekregen (indien voorbehandeld met crizotinib) OF
• De patiënt heeft ten minste 12 maanden ALK-TKI-therapie van de tweede generatie gekregen (indien crizotinib-naïef)
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
• Voorafgaand aan patiëntregistratie moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met de Internationale Conferentie over Harmonisatie-Goede Klinische Praktijken (ICH/GCP) en nationale/lokale regelgeving

B) Inschrijving in ALKALINE fase II studie.

Inclusiecriteria

• Leeftijd ≥18 jaar
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van NSCLC met ALK-herschikking, beoordeeld door middel van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) assay (Abbott Molecular Inc) of door Immunohistochemistry (IHC) (Ventana Inc) goedgekeurd door Food and Drug Administration (FDA)
• Stadium IIIB (komt niet in aanmerking voor lokale therapie) of stadium IV (volgens Union for International Cancer Control (UICC) tumor lymfekliermetastase (TNM) stadiëring v8.0)
• Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (WHO PS) van 0-2
• Eerdere behandeling met ten minste één ALK-remmer van de tweede generatie. De 2e generatie ALK TKI (ceritinib, alectinib, brigatinib) zou de nieuwste therapie moeten zijn.
• Progressieve ziekte tijdens behandeling met ALK-remmer van de 2e generatie voorafgaand aan de toediening van lorlatinib

• Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 door middel van computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van borst/buik/bekken en hersenen MRI uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan studie-inschrijving

  • Opmerking: Er is ten minste één meetbare extracraniale laesie vereist.

• Archiefweefsel van primaire tumor of metastatische locatie, indien beschikbaar, en bloedmonsters

  • Opmerking: als er geen bloedmonsters kunnen worden afgenomen (de weigering van de patiënt of om een ​​andere reden), komt de patiënt niet in aanmerking voor dit onderzoek.
• Behandelde en/of onbehandelde hersen- of leptomeningeale metastasen zijn toegestaan ​​indien asymptomatisch en/of onder controle zijn (stabiele dosis steroïden 7 dagen voor aanvang van de behandeling met lorlatinib)

• Adequate beenmerg- en orgaanfunctie gedefinieerd als volgt:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/L;
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 10E9/L;
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl;
  • Serum totaal amylase ≤1,5 ​​bovengrens normaal (ULN);
  • Serumlipase ≤1,5 ​​ULN;
  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of geschatte creatinineklaring > 30 ml/min - Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN of direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinespiegels > 1,5 x ULN; voor patiënten met de ziekte van Gilbert kan het totale bilirubine > 1,5 x ULN zijn, maar direct bilirubine moet normaal zijn;
  • aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN als er sprake is van levermetastasen);

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis lorlatinib een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

  • Opmerking: vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die in de afgelopen 12 maanden tekenen van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.

• Patiënten die zwanger kunnen worden of zich kunnen voortplanten, moeten zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken, zoals gedefinieerd door de onderzoeker, tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 5 weken na de laatste dosis lorlatinib voor vrouwelijke patiënten en gedurende ten minste 14 weken na de laatste dosis. van lorlatinib voor mannelijke patiënten. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die bij consistent en correct gebruik resulteert in een laag uitvalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar). Dergelijke methoden omvatten:

  • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal)
  • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)
  • Intra-uterien apparaat (IUD)
  • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
  • Bilaterale occlusie van de eileiders
  • Gesteriliseerde partner
  • Seksuele onthouding (de betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt)
  • Opmerking: Lorlatinib kan zowel in vitro als in vivo Cytochroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) induceren. De meeste hormonale anticonceptiva zijn CYP3A-substraten. Als voor deze anticonceptiemethode wordt gekozen, moet deze daarom samen met een condoom (condoom voor mannen of vrouwen) worden gebruikt vanwege het risico dat de anticonceptie niet werkt.
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tot 7 dagen na de laatste dosis lorlatinib.
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• Voorafgaand aan de patiëntregistratie moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving.

Uitsluitingscriteria

• Compressie van het ruggenmerg. Patiënten die een adequate behandeling hebben ondergaan (chirurgie of radiotherapie) en voldoende controle hebben over de pijn en stabilisatie en/of herstel van neurologische symptomen/functie gedurende de 3 weken voorafgaand aan deelname aan de studie, zijn toegestaan
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 3 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling hebben plaatsgevonden.
• Kleine chirurgische ingrepen (waaronder het inbrengen van een poort, ongecompliceerde tandextracties) zonder volledige wondgenezing uiterlijk 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Bestralingstherapie binnen 2 weken na deelname aan de studie. Uitzondering zijn:

  • Palliatieve bestraling (≤10 fracties) is toegestaan ​​indien voltooid ten minste 48 uur voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek
  • Stereotactische bestraling of bestraling met een klein veld van de hersenen is toegestaan, mits voltooid ten minste 2 weken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek
  • Bestraling van de gehele hersenen is toegestaan, indien voltooid ten minste 4 weken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek
• Elke systemische behandeling tegen kanker of een experimentele medicamenteuze behandeling voltooid binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de start van lorlatinib (in geval van een klinisch relevant risico op opflakkering van de tumor volgens de beoordeling van de onderzoeker, is overleg met EORTC vereist vóór inschrijving)
• Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere systemische therapie, inclusief hematologische toxiciteiten, groter dan International Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 graad 2 op het moment van inschrijving voor het onderzoek
• Actieve infectie die therapie vereist
• Bekende actieve hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV). Actieve HBV wordt gedefinieerd als een bekend positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat. Actieve HCV wordt gedefinieerd door een bekend positief Hep C-antilichaam (Ab)-resultaat en een bekend kwantitatief HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-resultaat dat groter is dan de onderste detectielimieten van de assay
• Bekende ziekte gerelateerd aan het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) Opmerking: HIV-testen moeten worden uitgevoerd op plaatsen waar dit lokaal verplicht is

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Klinisch significante cardiovasculaire ziekte (die actief is of 220 msec
  • Aanhoudende hartritmestoornissen van het National Cancer Institute (NCI) CTCAE Graad ≥2, ongecontroleerde atriale fibrillatie van elke graad, bradycardie gedefinieerd als
  • Abnormale linkerventrikelejectiefractie (LVEF): LVEF
• Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) of voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor orale of intraveneuze (IV) steroïden nodig waren (anders dan exacerbatie van chronische obstructieve longziekte (COPD)) of huidige pneumonitis of huidig ​​bewijs van interstitiële longziekte. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere bestralingspneumonitis zijn niet uitgesloten
• Elke ernstige of ongecontroleerde acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, inclusief recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag, chronisch alcoholisme, drugsverslaving of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan onderzoek of toediening van onderzoeksproducten of kan interfereren met de interpretatie van onderzoeksresultaten en zou, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt niet geschikt maken voor dit onderzoek
• Erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie
• Onvermogen om orale tabletten door te slikken en/of vast te houden of verminderde gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van lorlatinib aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie)
• Bewijs van actieve hematologische of primaire solide tumor maligniteit (anders dan volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker, met succes behandeld in situ carcinoom, bijvoorbeeld in situ baarmoederhalskanker, volledig gereseceerde en met succes behandelde papillaire schildklierkanker, of gelokaliseerde en vermoedelijk genezen prostaatkanker) binnen de laatste 3 jaar
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor hulpstoffen van Lorlatinib (zie Samenvatting van de Productkenmerken - SmPC)
• Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet in staat zijn om te stoppen) die ten minste 3 plasmahalfwaardetijden van de sterke CYP3A4/5-inductor gebruiken voordat de behandeling met lorlatinib wordt gestart, waarvan bekend is dat ze sterke inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4/5
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek

Belangrijke opmerking: aan alle geschiktheidscriteria moet worden voldaan, in geval van afwijking is een gesprek met het hoofdkantoor en de studiecoördinator verplicht.