Lorlatinibin aktiivisuus, joka perustuu ALK-resistenssimutaatioihin, jotka on havaittu verestä ALK-positiivisilla NSCLC-potilailla (ALKALINE)

A) Ilmoittautuminen valinnaiseen tulevaan osatutkimukseen.

Potilas voidaan ottaa mukaan toisen sukupolven anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) estäjän hoitovasteen aikana, jos seuraavat ehdot täyttyvät:

• Potilas on saanut vähintään 6 kuukautta toisen sukupolven anaplastisen lymfooman kinaasi-tyrosiinikinaasi-inhibiittori (ALK-TKI) -hoitoa (jos krisotinibi on esikäsitelty) TAI
• Potilas on saanut vähintään 12 kuukautta toisen sukupolven ALK-TKI-hoitoa (jos ei ole aiemmin saanut krisotinibia)
• Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien aikataulutetut käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta
• Ennen potilaan rekisteröintiä on annettava kirjallinen tietoinen suostumus kansainvälisen harmonisointikonferenssin hyvän kliinisen käytännön (ICH/GCP) ja kansallisten/paikallisten määräysten mukaisesti.

B) Ilmoittautuminen ALKALINE vaiheen II tutkimukseen.

Sisällyttämiskriteerit

• Ikä ≥ 18 vuotta vanha
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu NSCLC-diagnoosi ALK-uudelleenjärjestelyllä, arvioituna fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) -määrityksellä (Abbott Molecular Inc) tai immunohistokemialla (IHC) (Ventana Inc), jonka elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt
• Vaihe IIIB (ei oikeutettu paikalliseen hoitoon) tai vaihe IV (Union for International Cancer Control (UICC) tuumoriimusolmukemetastaasi (TNM) -vaiheen v8.0 mukaan)
• Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskykytila ​​(WHO PS) 0-2
• Aikaisempi hoito vähintään yhdellä 2. sukupolven ALK-estäjillä. Toisen sukupolven ALK TKI:n (seritinibi, alektinibi, brigatinibi) pitäisi olla uusin hoitomuoto.
• Progressiivinen sairaus hoidon aikana toisen sukupolven ALK-estäjillä ennen lorlatinibin antamista

• Mitattavissa oleva sairaus vasteen arviointikriteerien kiinteissä kasvaimissa (RECIST) version 1.1 mukaan rinnan/vatsan/lantion tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) ja aivojen MRI-tutkimuksella 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista

  • Huomautus: Vähintään yksi mitattavissa oleva ekstrakraniaalinen vaurio vaaditaan.

• Arkistokudos primaarisesta kasvaimesta tai etäpesäkkeestä, jos saatavilla, ja verinäytteitä

  • Huomautus: jos verinäytteitä ei voida ottaa (potilaan kieltäytyminen tai muu syy), potilas ei ole kelvollinen tähän tutkimukseen.
• Hoidetut ja/tai hoitamattomat aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet sallitaan, jos ne ovat oireettomia ja/tai hallinnassa (vakaa steroidiannos 7 päivää ennen lorlatinibihoidon aloittamista)

• Riittävä luuytimen ja elinten toiminta määritellään seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/l;
  • Verihiutaleet ≥ 100 x 10E9/L;
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl;
  • Seerumin kokonaisamylaasi ≤ 1,5 Upper Limit Normal (ULN);
  • Seerumin lipaasi ≤ 1,5 ULN;
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min - Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN tai suora bilirubiini ≤ ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN; Gilbertin tautia sairastavilla potilailla kokonaisbilirubiini voi olla > 1,5 x ULN, mutta suoran bilirubiinin on oltava normaali;
  • aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy);

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen ensimmäistä lorlatinibi-annosta.

  • Huomaa: hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään premenopausaalisilla naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi (ts. naiset, joilla on ollut viitteitä kuukautisista viimeisten 12 kuukauden aikana, lukuun ottamatta niitä, joille on aiemmin tehty kohdunpoisto). Kuitenkin naisia, joilla on ollut amenorrea vähintään 12 kuukautta, katsotaan edelleen olevan hedelmällisessä iässä, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, alhaisesta painosta, munasarjojen vajaatoiminnasta tai muista syistä.

• Hedelmällisessä / lisääntymisiässä olevien potilaiden tulee käyttää tutkijan määrittelemiä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon aikana ja vähintään 5 viikkoa viimeisen lorlatinibiannoksen jälkeen naispotilailla ja vähintään 14 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen. lorlatinibia miespotilaille. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään menetelmäksi, joka johdonmukaisesti ja oikein käytettynä johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa). Tällaisia ​​menetelmiä ovat:

  • Yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, intravaginaalinen, transdermaalinen)
  • Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, ruiskeena, implantoitava)
  • Kohdunsisäinen laite (IUD)
  • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
  • Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
  • Vasektomoitu kumppani
  • Seksuaalinen raittius (seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan)
  • Huomautus: Lorlatinibi voi indusoida sytokromi P450 3A4/5:tä (CYP3A4/5) sekä in vitro että in vivo. Useimmat hormonaaliset ehkäisyvalmisteet ovat CYP3A-substraatteja, joten jos tämä ehkäisymenetelmä valitaan, sitä on käytettävä yhdessä kondomin kanssa (miesten tai naisten kondomi) ehkäisyn epäonnistumisen riskin vuoksi.
• Imettävien naishenkilöiden tulee lopettaa imetys ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja 7 päivää viimeisen lorlatinibiannoksen jälkeen.
• Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
• Ennen potilaan rekisteröintiä on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ICH/GCP:n ja kansallisten/paikallisten määräysten mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit

• Selkäytimen puristus. Potilaat, jotka ovat saaneet asianmukaista hoitoa (leikkaus tai sädehoito) ja jotka ovat saaneet riittävästi kipua hallintaan ja neurologisten oireiden/toiminnan stabiloitumista ja/tai palautumista 3 viikkoa ennen tutkimukseen pääsyä, ovat sallittuja.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 3 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Pienet kirurgiset toimenpiteet (mukaan lukien portin asettaminen, mutkaton hampaan poisto) ilman täydellistä haavan paranemista viimeistään 1 viikko ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

• Sädehoito 2 viikon sisällä tutkimukseen saapumisesta. Poikkeuksia ovat:

  • Palliatiivinen säteily (≤10 fraktiota) on sallittu, jos se on suoritettu vähintään 48 tuntia ennen tutkimukseen ilmoittautumista
  • Stereotaktinen tai pienikenttäinen aivojen säteilytys on sallittu, jos se on suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista
  • Koko aivojen säteilytys on sallittu, jos se on suoritettu vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Mikä tahansa systeeminen syövän vastainen hoito tai tutkimuslääkehoito, joka on saatu päätökseen 5 puoliintumisajan sisällä ennen lorlatinibihoidon aloittamista (jos tutkijan arvion mukaan on kliinisesti merkittävä kasvaimen pahenemisriski, on keskusteltava EORTC:n kanssa ennen ilmoittautumista)
• Kaikki aiemmasta systeemisestä hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, mukaan lukien hematologiset toksisuus, jotka ylittävät haittatapahtumien kansainvälisen yleisen terminologian kriteerit (CTCAE) v5.0, luokka 2 tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana
• Hoitoa vaativa aktiivinen infektio
• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B (HBV) tai hepatiitti C (HCV). Aktiivinen HBV määritellään tunnetuksi positiiviseksi hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg) tulokseksi. Aktiivinen HCV määritellään tunnetulla positiivisella Hep C -vasta-ainetuloksella (Ab) ja tunnetulla kvantitatiivisella HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) tuloksella, joka on suurempi kuin määrityksen alarajat.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) liittyvä sairaus Huomautus: HIV-testaus on suoritettava paikoissa, joissa paikallisesti vaaditaan

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

  • Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (joka on aktiivinen tai esiintyi 220 ms
  • National Cancer Instituten (NCI) CTCAE:n aste ≥2 jatkuvat sydämen rytmihäiriöt, minkä tahansa asteen hallitsematon eteisvärinä, bradykardia, joka määritellään
  • Epänormaali vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF): LVEF
• Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) tai (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati suun kautta tai suonensisäisesti (IV) steroideja (muuta kuin kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) pahenemista) tai nykyinen keuhkotulehdus tai nykyinen näyttö interstitiaalisesta keuhkosairaudesta. Potilaita, joilla on aiempi säteilykeuhkotulehdus, ei suljeta pois
• Mikä tahansa vakava tai hallitsematon akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen, krooninen alkoholismi, huumeriippuvuus tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai saattaa häiritä tutkimustulosten tulkintaa, ja tutkijan harkinnan mukaan potilas ei kelpaa tähän tutkimukseen
• Perinnölliset galaktoosi-intoleranssin, laktaasin täydellisen puutteen tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriön ongelmat
• Kyvyttömyys niellä ja/tai säilyttää oraalisia tabletteja tai heikentynyt maha-suolikanavan toiminta tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa lorlatinibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon oksentelu, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio ja heikentynyt imeytyminen suolistosta)
• Todisteet aktiivisesta hematologisesta tai primaarisesta kiinteästä kasvainpahanlaatuisuudesta (muu kuin täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä, onnistuneesti hoidettu in situ karsinooma, esimerkiksi in situ kohdunkaulan syöpä, kokonaan resekoitu ja onnistuneesti hoidettu papillaarinen kilpirauhassyöpä tai paikallinen ja oletettu parantunut eturauhassyöpä) viimeiset 3 vuotta
• Aiempi yliherkkyys Lorlatinibin apuaineille (katso valmisteyhteenveto - valmisteyhteenveto)
• Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä (tai jotka eivät pysty lopettamaan vähintään 3:n plasman puoliintumisajan käyttöä vahvalla CYP3A4/5-induktorilla ennen lorlatinibihoidon aloittamista) lääkkeitä tai yrttilisäaineita, joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450:n (CYP) 3A4/5:n indusoijia.
• Mikä tahansa psykologinen, perhe-, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä

Tärkeä huomautus: Kaikkia kelpoisuusehtoja on noudatettava, jos poikkeamisesta keskustellaan päämajan ja tutkimuskoordinaattorin kanssa.