Lorlatinibs aktivitet baseret på ALK-resistensmutationer påvist på blod hos ALK-positive NSCLC-patienter (ALKALINE)

A) Tilmelding til valgfrit fremtidigt delstudie.

Patienten kan blive indskrevet under den igangværende respons på andengenerations anaplastisk lymfomkinase (ALK) hæmmer, hvis følgende betingelser er opfyldt:

• Patienten har modtaget mindst 6 måneders andengenerationsbehandling med anaplastisk lymfomkinase - tyrosinkinasehæmmer (ALK-TKI) (hvis crizotinib-forbehandlet) ELLER
• Patienten har modtaget mindst 12 måneders anden generations ALK-TKI-behandling (hvis crizotinib-naiv)
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, inklusive planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
• Før patientregistrering skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til International Conference on Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH/GCP) og nationale/lokale regler

B) Tilmelding til ALKALINE fase II studie.

Inklusionskriterier

• Alder ≥18 år
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af NSCLC med ALK-omlejring, vurderet ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) assay (Abbott Molecular Inc) eller ved immunhistokemi (IHC) (Ventana Inc) godkendt af fødevare- og lægemiddeladministration (FDA)
• Stadie IIIB (ikke kvalificeret til lokal terapi) eller stadie IV (ifølge Union for International Cancer Control (UICC) tumorlymfeknudemetastase (TNM) stadieinddeling v8.0)
• Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus (WHO PS) på 0-2
• Tidligere behandling med mindst én 2. generations ALK-hæmmer. 2. generations ALK TKI (ceritinib, alectinib, brigatinib) bør være den seneste behandling.
• Progressiv sygdom under behandling med 2. generations ALK-hæmmer før administration af lorlatinib

• Målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1 ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af bryst-/mave-/bækken- og hjerne-MR udført inden for 28 dage før studieindskrivning

  • Bemærk: Der kræves mindst én målbar ekstrakraniel læsion.

• Arkivvæv fra primær tumor eller metastatisk sted, hvis tilgængeligt, og blodprøver

  • Bemærk: Hvis blodprøver ikke kan udtages (patientens afslag eller anden grund), vil patienten ikke være berettiget til denne undersøgelse.
• Behandlede og/eller ubehandlede hjerne- eller leptomeningeale metastaser vil være tilladt, hvis de er asymptomatiske og/eller kontrollerede (stabil dosis af steroider 7 dage før påbegyndelse af behandling med lorlatinib)

• Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion defineret som følgende:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/L;
  • Blodplader ≥ 100 x 10E9/L;
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL;
  • Serum total amylase ≤1,5 ​​øvre grænse normal (ULN);
  • Serumlipase ≤1,5 ​​ULN;
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller estimeret kreatininclearance > 30 ml/min - Total serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN; for patienter med Gilberts sygdom kan total bilirubin være > 1,5 x ULN, men direkte bilirubin skal være normalt;
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN, hvis der er involvering af levermetastaser);

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før den første dosis lorlatinib.

  • Bemærk: Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de sidste 12 måneder, med undtagelse af dem, der tidligere har fået foretaget hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager.

• Patienter i den fødedygtige alder bør anvende yderst effektive præventionsforanstaltninger, som defineret af investigator, under undersøgelsens behandlingsperiode og i mindst 5 uger efter den sidste dosis lorlatinib til kvindelige patienter og i mindst 14 uger efter den sidste dosis. af lorlatinib til mandlige patienter. En yderst effektiv præventionsmetode defineres som en metode, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt. Sådanne metoder omfatter:

  • Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal)
  • Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar)
  • Intrauterin enhed (IUD)
  • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
  • Bilateral tubal okklusion
  • Vasektomiseret partner
  • Seksuel afholdenhed (pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil)
  • Bemærk: Lorlatinib kan inducere Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) både in vitro og in vivo. De fleste hormonelle præventionsmidler er CYP3A-substrater, og hvis denne præventionsmetode vælges, skal den derfor bruges sammen med kondom (mandligt eller kvindeligt kondom) på grund af risikoen for svigt af prævention.
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og indtil 7 dage efter den sidste dosis lorlatinib.
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Inden patientregistrering skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler.

Eksklusionskriterier

• Rygmarvskompression. Patienter, der har modtaget tilstrækkelig behandling (kirurgi eller strålebehandling) og har tilstrækkelig kontrol over smerten og stabilisering og/eller genopretning af neurologiske symptomer/funktion i de 3 uger før studiestart er tilladt
• Større operation inden for 4 uger før studietilmelding. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 3 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Mindre kirurgiske indgreb (inklusive portindføring, ukomplicerede tandudtrækninger) uden fuldstændig sårheling senest 1 uge før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Strålebehandling inden for 2 uger efter studiestart. Undtagelser er:

  • Palliativ stråling (≤10 fraktioner) er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 48 timer før studieoptagelse
  • Stereotaktisk eller lille felthjernebestråling er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 2 uger før studieindskrivning
  • Helhjernestråling er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 4 uger før studieindskrivning
• Enhver systemisk anti-cancerterapi eller en forsøgsmedicinsk behandling afsluttet inden for 5 halveringstider før påbegyndelse af lorlatinib (i tilfælde af klinisk meningsfuld risiko for tumoropblussen i henhold til investigators vurdering er diskussion med EORTC påkrævet før tilmelding)
• Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere systemisk terapi, inklusive hæmatologisk toksicitet, større end International Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grad 2 på tidspunktet for studietilmelding
• Aktiv infektion, der kræver behandling
• Kendt aktiv hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV). Aktivt HBV er defineret som et kendt positivt resultat af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg). Aktiv HCV er defineret ved et kendt positivt Hep C antistof (Ab) resultat og kendt kvantitativ HCV ribonukleinsyre (RNA) resultat større end de nedre grænser for detektion af assayet
• Kendt human immundefekt virus (HIV) eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom Bemærk: Test for HIV skal udføres på steder, hvor det er påbudt lokalt

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (som er aktiv eller forekom 220 msek
  • Igangværende hjertedysrytmier af National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade ≥2, ukontrolleret atrieflimren af ​​enhver grad, bradykardi defineret som
  • Unormal venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF): LVEF
• Anamnese med interstitiel lungesygdom (ILD) eller historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede orale eller intravenøse (IV) steroider (bortset fra kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eksacerbation) eller aktuel pneumonitis eller aktuelle tegn på interstitiel lungesygdom. Patienter med tidligere strålingspneumonitis er ikke udelukket
• Enhver alvorlig eller ukontrolleret akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder nylig (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, kronisk alkoholisme, stofafhængighed eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten ikke kvalificeret til denne undersøgelse
• Arvelige problemer med galactoseintolerance, total laktasemangel eller glucose-galactose malabsorption
• Manglende evne til at sluge og/eller tilbageholde orale tabletter eller nedsat mave-tarmfunktion eller sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​lorlatinib (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat tarmabsorption)
• Beviser for aktiv hæmatologisk eller primær solid tumor malignitet (bortset fra fuldstændig resekeret non-melanom hudcancer, med succes behandlet in situ carcinom, f.eks. in situ livmoderhalskræft, fuldstændig resekeret og vellykket behandlet papillær thyreoideacancer eller lokaliseret og formodet helbredt prostatacancer) inden for de sidste 3 år
• Anamnese med overfølsomhed over for hjælpestoffer af Lorlatinib (se venligst produktresumé - produktresumé)
• Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ude af stand til at stoppe med at bruge mindst 3 plasmahalveringstider af den stærke CYP3A4/5-inducer før behandling med lorlatinib påbegyndes) medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke inducere af cytokrom P450 (CYP) 3A4/5
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget

Vigtig bemærkning: Alle berettigelseskriterier skal overholdes, i tilfælde af afvigelse er en diskussion med hovedkvarteret og studiekoordinatoren obligatorisk.