Atividade de Lorlatinibe com base em mutações de resistência a ALK detectadas no sangue em pacientes com NSCLC ALK positivo (ALKALINE)

A) Inscrição em subestudo prospectivo opcional.

O paciente pode ser inscrito durante a resposta contínua ao inibidor de quinase de linfoma anaplásico (ALK) de segunda geração se as seguintes condições forem atendidas:

• O paciente recebeu pelo menos 6 meses de terapia com quinase de linfoma anaplásico de segunda geração - inibidor de tirosina quinase (ALK-TKI) (se pré-tratado com crizotinibe) OU
• O paciente recebeu pelo menos 12 meses de terapia com ALK-TKI de segunda geração (se virgem de crizotinibe)
• O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento
• Antes do registro do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser dado de acordo com a Conferência Internacional sobre Harmonização-Boas Práticas Clínicas (ICH/GCP) e regulamentos nacionais/locais

B) Inscrição no estudo ALKALINE fase II.

Critério de inclusão

• Idade ≥18 anos
• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de NSCLC com rearranjo ALK, avaliado por ensaio de hibridização in situ fluorescente (FISH) (Abbott Molecular Inc) ou por imuno-histoquímica (IHC) (Ventana Inc) aprovado pela Food and Drug Administration (FDA)
• Estágio IIIB (não elegível para terapia local) ou estágio IV (de acordo com o estágio v8.0 de metástase de linfonodos tumorais (TNM) da Union for International Cancer Control (UICC))
• Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) (PS da OMS) de 0-2
• Tratamento prévio com pelo menos um inibidor de ALK de 2ª geração. O ALK TKI de 2ª geração (ceritinibe, alectinibe, brigatinibe) deve ser a terapia mais recente.
• Doença progressiva durante o tratamento com inibidor de ALK de 2ª geração antes da administração de lorlatinibe

• Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) do tórax/abdômen/pelve e ressonância magnética cerebral realizada dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo

  • Nota: É necessária pelo menos uma lesão extracraniana mensurável.

• Tecido de arquivo do tumor primário ou local metastático, se disponível, e amostras de sangue

  • Observação: se as amostras de sangue não puderem ser coletadas (recusa do paciente ou qualquer outro motivo), o paciente não será elegível para este estudo.
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas tratadas e/ou não tratadas serão permitidas se assintomáticas e/ou controladas (dose estável de esteroides 7 dias antes do início do tratamento com lorlatinibe)

• Medula óssea adequada e função de órgão definida da seguinte forma:

  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/L;
  • Plaquetas ≥ 100 x 10E9/L;
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
  • Amilase total sérica ≤1,5 ​​Limite Superior Normal (ULN);
  • Lipase sérica ≤1,5 ​​LSN;
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina estimada > 30 mL/min - Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN ou bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN; para pacientes com doença de Gilbert, a bilirrubina total pode ser > 1,5 x LSN, porém a bilirrubina direta deve ser normal;
  • Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN (≤5,0 x LSN se houver envolvimento de metástases hepáticas);

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose de lorlatinibe.

  • Nota: mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (i.e. mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, mulheres com amenorreia por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorreia for possivelmente decorrente de quimioterapia prévia, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.

• Pacientes com potencial para engravidar/reprodutivo devem usar medidas de controle de natalidade altamente eficazes, conforme definido pelo investigador, durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 5 semanas após a última dose de lorlatinibe para pacientes do sexo feminino e por pelo menos 14 semanas após a última dose de lorlatinibe para pacientes do sexo masculino. Um método altamente eficaz de controle de natalidade é definido como um método que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Tais métodos incluem:

  • Contraceção hormonal combinada (contendo estrogénios e progestagénios) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica)
  • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável)
  • Dispositivo intra-uterino (DIU)
  • Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
  • Oclusão tubária bilateral
  • parceiro vasectomizado
  • Abstinência sexual (a confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente)
  • Nota: Lorlatinib pode induzir o citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) tanto in vitro como in vivo. A maioria dos contraceptivos hormonais são substratos do CYP3A, portanto, se este método contraceptivo for escolhido, ele deve ser usado junto com o preservativo (preservativo masculino ou feminino) devido ao risco de falha da contracepção.
• Indivíduos do sexo feminino que estejam amamentando devem descontinuar a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo e até 7 dias após a última dose de lorlatinibe.
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Antes do registro do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais.

Critério de exclusão

• Compressão da medula espinhal. Pacientes que receberam tratamento adequado (cirurgia ou radioterapia) e têm controle adequado da dor e estabilização e/ou recuperação de sintomas/função neurológica nas 3 semanas anteriores à entrada no estudo são permitidos
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Procedimentos cirúrgicos menores (incluindo inserção de portas, extrações dentárias não complicadas) sem cicatrização completa da ferida no máximo 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Radioterapia dentro de 2 semanas após a entrada no estudo. Exceção são:

  • A radiação paliativa (≤10 frações) é permitida se concluída pelo menos 48 horas antes da inscrição no estudo
  • A irradiação cerebral estereotáxica ou de campo pequeno é permitida se concluída pelo menos 2 semanas antes da inscrição no estudo
  • A radiação cerebral total é permitida se concluída pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo
• Qualquer terapia anticancerígena sistêmica ou um tratamento medicamentoso em investigação concluído dentro de 5 meias-vidas antes do início do lorlatinibe (em caso de risco clinicamente significativo de exacerbação do tumor de acordo com a avaliação do investigador, é necessário discutir com o EORTC antes da inscrição)
• Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia sistêmica anterior, incluindo toxicidades hematológicas, maiores que os Critérios de Terminologia Comum Internacional para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 grau 2 no momento da inscrição no estudo
• Infecção ativa que requer terapia
• Hepatite ativa conhecida B (HBV) ou hepatite C (HCV). HBV ativo é definido como um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg). HCV ativo é definido por um resultado positivo conhecido de anticorpo Hep C (Ab) e resultado quantitativo conhecido de ácido ribonucleico (RNA) de HCV maior que os limites inferiores de detecção do ensaio
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Doença cardiovascular clinicamente significativa (que está ativa ou ocorreu 220 mseg
  • Arritmias cardíacas contínuas do Instituto Nacional do Câncer (NCI) CTCAE Grau ≥2, fibrilação atrial descontrolada de qualquer grau, bradicardia definida como
  • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo Anormal (FEVE): FEVE
• História de doença pulmonar intersticial (DPI) ou história de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides orais ou intravenosos (IV) (exceto exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)) ou pneumonite atual ou evidência atual de doença pulmonar intersticial. Pacientes com história de pneumonite por radiação prévia não são excluídos
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou descontrolada, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo, alcoolismo crônico, dependência de drogas ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração de produtos sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente não elegível para este estudo
• Problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose
• Incapacidade de engolir e/ou reter comprimidos orais ou função gastrointestinal prejudicada ou doença que possa alterar significativamente a absorção de lorlatinibe (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal)
• Evidência de malignidade hematológica ou tumor sólido primário ativo (exceto câncer de pele não melanoma completamente ressecado, carcinoma in situ tratado com sucesso, por exemplo, câncer cervical in situ, câncer de tireoide papilar completamente ressecado e tratado com sucesso ou câncer de próstata localizado e presumivelmente curado) dentro os últimos 3 anos
• Histórico de hipersensibilidade aos excipientes de Lorlatinibe (consulte o Resumo das Características do Medicamento - RCM)
• Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso de pelo menos 3 meias-vidas plasmáticas do forte indutor CYP3A4/5 antes do início do tratamento com lorlatinibe) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo

Nota importante: Todos os critérios de elegibilidade devem ser cumpridos, em caso de desvio é obrigatória uma discussão com a Sede e o coordenador do estudo.