Activité du lorlatinib basée sur les mutations de résistance ALK détectées sur le sang chez les patients atteints de CPNPC ALK positif (ALKALINE)

A) Inscription à une sous-étude prospective facultative.

Le patient pourrait être inscrit pendant la réponse en cours à l'inhibiteur de la kinase du lymphome anaplasique de deuxième génération (ALK) si les conditions suivantes sont remplies :

• Le patient a reçu au moins 6 mois de traitement par kinase du lymphome anaplasique de deuxième génération - inhibiteur de la tyrosine kinase (ALK-TKI) (si prétraité au crizotinib) OU
• Le patient a reçu au moins 12 mois de thérapie ALK-TKI de deuxième génération (si naïf de crizotinib)
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites et les examens programmés, y compris le suivi
• Avant l'inscription du patient, un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à la Conférence internationale sur l'harmonisation - Bonnes pratiques cliniques (ICH/GCP) et aux réglementations nationales/locales

B) Inscription à l'étude de phase II ALKALINE.

Critère d'intégration

• Âge ≥18 ans
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de NSCLC avec réarrangement ALK, évalué par un test d'hybridation in situ par fluorescence (FISH) (Abbott Molecular Inc) ou par immunohistochimie (IHC) (Ventana Inc) approuvé par la Food and Drug Administration (FDA)
• Stade IIIB (non éligible à un traitement local) ou stade IV (selon la stadification TNM v8.0 de l'Union internationale contre le cancer (UICC) pour les métastases ganglionnaires tumorales)
• Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (WHO PS) de 0-2
• Traitement antérieur avec au moins un inhibiteur de l'ALK de 2e génération. L'ITK ALK de 2e génération (ceritinib, alectinib, brigatinib) devrait être le traitement le plus récent.
• Maladie évolutive pendant le traitement par un inhibiteur de l'ALK de 2e génération avant l'administration de lorlatinib

• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) du thorax/abdomen/pelvis et IRM cérébrale réalisée dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude

  • Remarque : Au moins une lésion extracrânienne mesurable est requise.

• Tissu d'archives de la tumeur primaire ou du site métastatique, si disponible, et échantillons de sang

  • Remarque : si les échantillons de sang ne peuvent pas être prélevés (refus du patient ou toute autre raison), le patient ne sera pas éligible pour cette étude.
• Les métastases cérébrales ou leptoméningées traitées et/ou non traitées seront autorisées si elles sont asymptomatiques et/ou contrôlées (dose stable de stéroïdes 7 jours avant le début du traitement par lorlatinib)

• Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes définie comme suit :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10E9/L ;
  • Plaquettes ≥ 100 x 10E9/L ;
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
  • Amylase totale sérique ≤ 1,5 Limite supérieure normale (LSN) ;
  • Lipase sérique ≤ 1,5 LSN ;
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine estimée > 30 mL/min - Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN pour les patients ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN ; pour les patients atteints de la maladie de Gilbert, la bilirubine totale peut être > 1,5 x LSN, mais la bilirubine directe doit être normale ;
  • Aspartate Aminotransférase (AST) et Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN en cas d'implication de métastases hépatiques );

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant la première dose de lorlatinib.

  • Remarque : les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c.-à-d. femmes qui ont eu des signes de règles au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie). Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.

• Les patientes en âge de procréer/potentiel reproductif doivent utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces, telles que définies par l'investigateur, pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 5 semaines après la dernière dose de lorlatinib pour les patientes et pendant au moins 14 semaines après la dernière dose du lorlatinib chez les hommes. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte. Ces méthodes comprennent :

  • Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique)
  • Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable)
  • Dispositif intra-utérin (DIU)
  • Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
  • Occlusion tubaire bilatérale
  • Partenaire vasectomisé
  • Abstinence sexuelle (la fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au mode de vie préféré et habituel du patient)
  • Remarque : le lorlatinib peut induire le cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5) à la fois in vitro et in vivo. La plupart des contraceptifs hormonaux sont des substrats du CYP3A, par conséquent, si cette méthode de contraception est choisie, elle doit être utilisée avec un préservatif (préservatif masculin ou féminin) en raison du risque d'échec de la contraception.
• Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 7 jours après la dernière dose de lorlatinib.
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Avant l'inscription du patient, un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales.

Critère d'exclusion

• Compression de la moelle épinière. Les patients qui ont reçu un traitement adéquat (chirurgie ou radiothérapie) et qui ont un contrôle adéquat de la douleur et une stabilisation et / ou une récupération des symptômes / fonctions neurologiques pendant les 3 semaines précédant l'entrée à l'étude sont autorisés
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 3 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
• Interventions chirurgicales mineures (y compris l'insertion de port, les extractions dentaires simples) sans cicatrisation complète de la plaie au plus tard 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.

• Radiothérapie dans les 2 semaines suivant l'entrée à l'étude. Les exceptions sont :

  • La radiothérapie palliative (≤ 10 fractions) est autorisée si elle est effectuée au moins 48 heures avant l'inscription à l'étude
  • L'irradiation cérébrale stéréotaxique ou à petit champ est autorisée si elle est effectuée au moins 2 semaines avant l'inscription à l'étude
  • La radiothérapie du cerveau entier est autorisée si elle est effectuée au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude
• Toute thérapie anticancéreuse systémique ou un traitement médicamenteux expérimental terminé dans les 5 demi-vies précédant le début du lorlatinib (en cas de risque cliniquement significatif de poussée tumorale selon l'évaluation de l'investigateur, une discussion avec l'EORTC est nécessaire avant l'inscription)
• Toute toxicité non résolue d'un traitement systémique antérieur, y compris les toxicités hématologiques, supérieure aux critères internationaux communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0 grade 2 au moment de l'inscription à l'étude
• Infection active nécessitant un traitement
• Hépatite B (VHB) ou hépatite C (VHC) active connue. Le VHB actif est défini comme un résultat positif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg). Le VHC actif est défini par un résultat positif connu d'anticorps (Ac) contre l'hépatite C et un résultat quantitatif connu d'acide ribonucléique (ARN) du VHC supérieur aux limites inférieures de détection du test
• Maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)

• L'un des critères cardiaques suivants :

  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (qui est active ou s'est produite 220 msec
  • Dysrythmies cardiaques continues de grade CTCAE ≥2 du National Cancer Institute (NCI), fibrillation auriculaire non contrôlée de tout grade, bradycardie définie comme
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche anormale (FEVG) : FEVG
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes oraux ou intraveineux (IV) (autre que l'exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)) ou pneumonite actuelle ou preuve actuelle de maladie pulmonaire interstitielle. Les patients ayant des antécédents de pneumonite radique antérieure ne sont pas exclus
• Toute affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou incontrôlée, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs, l'alcoolisme chronique, la toxicomanie ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration d'un produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient non éligible pour cette étude
• Problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose
• Incapacité à avaler et/ou à retenir les comprimés oraux ou altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du lorlatinib (par exemple, maladies ulcéreuses, vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale)
• Preuve d'une tumeur maligne hématologique ou solide primaire active (autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué, un carcinome in situ traité avec succès, par exemple un cancer du col de l'utérus in situ, un cancer papillaire de la thyroïde complètement réséqué et traité avec succès ou un cancer de la prostate localisé et présumé guéri) dans les 3 dernières années
• Antécédents d'hypersensibilité aux excipients du Lorlatinib (veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit - RCP)
• Patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter d'utiliser au moins 3 demi-vies plasmatiques de l'inducteur puissant du CYP3A4/5 avant le début du traitement par lorlatinib) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l'inscription à l'essai

Remarque importante : Tous les critères d'éligibilité doivent être respectés. En cas de divergence, une discussion avec le siège et le coordinateur de l'étude est obligatoire.