青少年动脉硬化的因果机制

在青春期或成年期测量的主动脉僵硬度可确定当前的高血压，预测未来的高血压发病率和未来的动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 事件。 国际高血压指南将严重的主动脉僵硬列为加强抗高血压药物治疗的理由。 除了衰老和肥胖之外，动脉硬化的机制值得进一步阐明。 在我们参加减肥夏令营的青少年的初步数据中，动脉僵硬度的改善与体重变化无关，但与循环肉碱的变化有关。 肉碱影响脂肪酸氧化和碳水化合物代谢。 因此，肉碱可能通过胰岛素抵抗与动脉僵硬相关联，这反过来又会影响细胞张力、血管纤维化、脂质或葡萄糖代谢的改变，和/或晚期糖基化终产物。 该提案利用 2 种工具变量研究设计来推断肉毒碱与动脉僵硬度之间的因果关系。 首先，在 90 名 11-21 岁的年轻人中，由于血清甘油三酯 (TG) 高而有动脉硬化的风险，我们将对口服肉碱补充剂 6 个月的效果进行机械、双盲、随机对照试验（CS+，n =45) 对比安慰剂 (CS-, n=45) 对主动脉硬度的影响，测量为颈动脉脉搏波速度 (CFPWV)；通过代谢组学分析血清脂肪酸氧化生物标志物；胰岛素抵抗作为胰岛素抵抗的稳态模型评估 (HOMA-IR)；和TG。 目标 1 是比较 CS+ 与 CS- 对动脉硬度变化的影响并监测不良事件。 假设 CS+ 与较低的动脉硬化有关，并且 CS+ 效应不受性别或种族/民族的影响。 目标 2 是比较 CS+ 与 CS- 对脂肪酸代谢、胰岛素抵抗和血脂的影响。 假设是 CS+ 改变长链脂肪酸 β 氧化，测量为较低的长链酰基肉碱，这反过来改善 (HOMA-IR)，进而降低 TG 水平。 这个因果链将被分解为对 CFPWV 变化的直接和间接影响。 其次，上述自然随机分类的肉碱单核苷酸多态性 (SNP) 将用于表征肉碱与动脉硬度的关系，并对 CS+ 的有效性进行分层。目标 3a 是使用孟德尔随机化获得肉碱对动脉硬度的直接影响与血清肉毒碱相关的 SNP 作为工具变量，假设这些变异 SNP 与较低的动脉硬度相关，支持因果推论。 目标 3b 是通过检查肉毒碱遗传风险评分是否会改变 CS+ 对动脉僵硬度变化的影响来确定 CS+ 与 CS- 对动脉僵硬度的影响。 这项包含 2 个工具变量项目的提案将评估肉毒碱在动脉僵硬度中的因果作用，此时高血压的生命历程轨迹可以被修改。 该研究还将调查肉毒碱在同一年龄段的胰岛素抵抗和血脂异常中的作用，这可能作为未来治疗性临床试验的基础。 发现动脉僵硬或其他结果的遗传介导原因可能有助于在动脉粥样硬化变化不可逆转之前针对易感青少年进行未来治疗。