Mecanismos causales de la rigidez arterial en adolescentes

La rigidez aórtica medida en la adolescencia o la edad adulta determina la hipertensión actual, predice la incidencia futura de hipertensión y los eventos futuros de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Las guías internacionales de hipertensión enumeran la rigidez aórtica severa como motivo para intensificar la farmacoterapia antihipertensiva. Los mecanismos de rigidez arterial más allá del envejecimiento y la obesidad justifican una mayor aclaración. En nuestros datos preliminares de adolescentes que asistieron a campamentos de verano para bajar de peso, la mejora de la rigidez arterial no se asoció con el cambio de peso, pero sí con el cambio en la carnitina circulante. La carnitina influye en la oxidación de los ácidos grasos y en el metabolismo de los carbohidratos. Por lo tanto, la carnitina podría relacionarse con la rigidez arterial a través de la resistencia a la insulina que, a su vez, afecta el tono celular, la fibrosis vascular, la modificación del metabolismo de los lípidos o la glucosa y/o los productos finales de la glicación avanzada. Esta propuesta aprovecha 2 diseños de estudio de variables instrumentales para inferir una relación causal entre la carnitina y la rigidez arterial. En primer lugar, en 90 jóvenes de 11 a 21 años con riesgo de rigidez arterial debido a triglicéridos séricos elevados (TG), realizaremos un ensayo controlado aleatorizado, doble ciego, mecanicista para el efecto de 6 meses de suplementos de carnitina oral (CS+, n =45) frente a placebo (CS-, n=45) sobre la rigidez aórtica medida como velocidad de onda del pulso femoral carotídeo (CFPWV); biomarcadores de oxidación de ácidos grasos en suero por análisis metabolómico; resistencia a la insulina como modelo homeostático de evaluación de la resistencia a la insulina (HOMA-IR); y TG. El objetivo 1 es comparar CS+ versus CS- en el cambio de la rigidez arterial y controlar los eventos adversos. La hipótesis CS+ se asocia con menor rigidez arterial, y el efecto CS+ no se modifica por sexo o raza/etnicidad. El objetivo 2 es comparar el efecto de CS+ versus CS- en el metabolismo de los ácidos grasos, la resistencia a la insulina y los lípidos. La hipótesis es que CS+ altera la oxidación beta de ácidos grasos de cadena larga, medida como acilcarnitinas de cadena larga más bajas, lo que a su vez mejora (HOMA-IR), y a su vez disminuye los niveles de TG. Esta cadena causal se desenredará para los efectos directos versus indirectos en el cambio de CFPWV. En segundo lugar, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de carnitina clasificados al azar de forma natural mencionados anteriormente se utilizarán para caracterizar la relación de la carnitina con la rigidez arterial y estratificar la eficacia de CS+. El objetivo 3a es obtener el efecto directo de la carnitina en la rigidez arterial utilizando la aleatorización Los SNP asociados con la carnitina sérica como variables instrumentales con la hipótesis de que estos SNP variantes están asociados con una menor rigidez arterial, lo que respalda una inferencia causal. El objetivo 3b es identificar la modificación del efecto de CS+ frente a CS- sobre la rigidez arterial examinando si una puntuación de riesgo genético de carnitina modificará el efecto de CS+ sobre el cambio en la rigidez arterial. Esta propuesta con 2 proyectos de variables instrumentales evaluaría un papel causal de la carnitina en la rigidez arterial en un punto en el que se puede modificar la trayectoria del curso de la vida hacia la hipertensión. El estudio también investigará el papel de la carnitina en la resistencia a la insulina y la dislipidemia a esta misma edad, lo que puede servir de base para futuros ensayos clínicos terapéuticos. Descubrir las causas genéticamente mediadas de la rigidez arterial u otros resultados puede facilitar la orientación de futuras terapias en jóvenes susceptibles antes de que los cambios ateroscleróticos sean irreversibles.