Причинные механизмы артериальной ригидности у подростков

Жесткость аорты, измеренная в подростковом или взрослом возрасте, определяет текущую артериальную гипертензию, предсказывает будущую заболеваемость артериальной гипертензией и будущие события атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АСССЗ). В международных руководствах по артериальной гипертензии выраженная жесткость аорты указана как основание для интенсификации антигипертензивной фармакотерапии. Механизмы артериальной жесткости помимо старения и ожирения требуют дальнейшего изучения. В наших предварительных данных о подростках, посещавших летние лагеря для похудения, улучшение жесткости артерий не было связано с изменением веса, но было связано с изменением циркулирующего карнитина. Карнитин влияет на окисление жирных кислот и углеводный обмен. Таким образом, карнитин может быть связан с жесткостью артерий через резистентность к инсулину, которая, в свою очередь, влияет на клеточный тонус, сосудистый фиброз, модификацию липидов или метаболизма глюкозы и/или конечные продукты гликирования. В этом предложении используются 2 дизайна исследования с инструментальными переменными, чтобы сделать вывод о причинно-следственной связи между карнитином и жесткостью артерий. Сначала мы проведем механистическое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование среди 90 молодых людей в возрасте от 11 до 21 года с риском артериальной жесткости из-за высокого уровня триглицеридов (ТГ) в отношении эффекта перорального приема карнитина в течение 6 месяцев (CS+, n = 45) по сравнению с плацебо (CS-, n = 45) на жесткость аорты, измеренную как скорость каротидно-бедренной пульсовой волны (CFPWV); биомаркеры окисления жирных кислот в сыворотке с помощью метаболомного анализа; инсулинорезистентность как гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности (HOMA-IR); и ТГ. Цель 1 состоит в том, чтобы сравнить CS+ и CS- по изменению жесткости артерий и отслеживать нежелательные явления. Гипотеза CS+ связана с меньшей жесткостью артерий, а эффект CS+ не зависит от пола или расы/этнической принадлежности. Цель 2 — сравнить влияние CS+ и CS- на метаболизм жирных кислот, резистентность к инсулину и липиды. Гипотеза состоит в том, что CS+ изменяет бета-окисление длинноцепочечных жирных кислот, измеряемое как более низкое содержание длинноцепочечных ацилкарнитинов, что, в свою очередь, улучшает (HOMA-IR) и, в свою очередь, снижает уровни ТГ. Эта причинно-следственная цепочка будет распутана для прямого и косвенного воздействия на изменение CFPWV. Во-вторых, естественно случайно подобранные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) карнитина, отмеченные выше, будут использоваться для характеристики взаимосвязи карнитина с жесткостью артерий и стратификации эффективности CS+. SNP, связанные с карнитином в сыворотке, в качестве инструментальных переменных с гипотезой, что эти варианты SNP связаны с более низкой артериальной жесткостью, подтверждая причинно-следственный вывод. Цель 3b состоит в том, чтобы определить модификацию влияния CS+ по сравнению с CS- на жесткость артерий путем изучения того, изменит ли оценка генетического риска карнитина влияние CS+ на изменение жесткости артерий. Это предложение с двумя инструментальными переменными проектами будет оценивать причинно-следственную роль карнитина в артериальной жесткости в тот момент, когда траектория жизненного пути к гипертонии может быть изменена. В исследовании также будет изучена роль карнитина в резистентности к инсулину и дислипидемии в этом же возрасте, что может послужить основанием для будущих терапевтических клинических испытаний. Обнаружение генетически опосредованных причин жесткости артерий или других исходов может облегчить выбор будущей терапии для восприимчивой молодежи до того, как атеросклеротические изменения станут необратимыми.