Kausale Mechanismen der Arteriensteifigkeit bei Jugendlichen

Die im Jugend- oder Erwachsenenalter gemessene Aortensteifigkeit bestimmt den aktuellen Bluthochdruck, sagt das zukünftige Auftreten von Bluthochdruck und zukünftige atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen (ASCVD) voraus. Internationale Hypertonie-Leitlinien nennen schwere Aortensteifheit als Grund für eine Intensivierung der antihypertensiven Pharmakotherapie. Mechanismen der Arteriensteifigkeit jenseits von Alterung und Fettleibigkeit bedürfen weiterer Aufklärung. In unseren vorläufigen Daten von Jugendlichen, die an Sommercamps zur Gewichtsabnahme teilnahmen, war die Verbesserung der arteriellen Steifheit nicht mit einer Gewichtsveränderung verbunden, sondern mit einer Veränderung des zirkulierenden Carnitins. Carnitin beeinflusst die Fettsäureoxidation und den Kohlenhydratstoffwechsel. Carnitin könnte daher durch Insulinresistenz mit arterieller Steifheit in Verbindung gebracht werden, was wiederum den Zelltonus, Gefäßfibrose, Modifikation von Lipiden oder Glukosestoffwechsel und/oder fortgeschrittene Glykationsendprodukte beeinflusst. Dieser Vorschlag nutzt 2 Studiendesigns mit instrumentellen Variablen, um auf einen kausalen Zusammenhang zwischen Carnitin und arterieller Steifheit zu schließen. Zunächst werden wir bei 90 Jugendlichen im Alter von 11 bis 21 Jahren, bei denen das Risiko einer arteriellen Versteifung aufgrund hoher Serumtriglyceride (TG) besteht, eine mechanistische, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie zur Wirkung einer 6-monatigen oralen Carnitin-Supplementierung (CS+, n =45) versus Placebo (CS-, n=45) auf Aortensteifheit, gemessen als Karotis-femorale Pulswellengeschwindigkeit (CFPWV); Serum-Fettsäure-Oxidations-Biomarker durch Metabolomik-Analyse; Insulinresistenz als homöostatische Modellbewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR); und TG. Ziel 1 ist der Vergleich von CS+ mit CS- bei Veränderungen der Arteriensteifigkeit und die Überwachung unerwünschter Ereignisse. Die Hypothese CS+ ist mit einer Versteifung der unteren Arterien verbunden, und der CS+-Effekt wird nicht durch Geschlecht oder Rasse/ethnische Zugehörigkeit modifiziert. Ziel 2 ist es, die Wirkung von CS+ versus CS- auf den Fettsäurestoffwechsel, die Insulinresistenz und die Lipide zu vergleichen. Die Hypothese ist, dass CS+ die Beta-Oxidation von langkettigen Fettsäuren verändert, gemessen als niedrigere langkettige Acylcarnitine, was sich wiederum verbessert (HOMA-IR) und wiederum die TG-Spiegel senkt. Diese Kausalkette wird für direkte und indirekte Auswirkungen auf die CFPWV-Änderung entwirrt. Zweitens werden die oben erwähnten natürlich zufällig sortierten Carnitin-Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) verwendet, um die Beziehung von Carnitin zur arteriellen Steifheit zu charakterisieren und die Wirksamkeit von CS+ zu stratifizieren Mit Serum-Carnitin assoziierte SNPs als instrumentelle Variablen mit der Hypothese, dass diese SNP-Varianten mit einer geringeren arteriellen Steifigkeit assoziiert sind, was einen kausalen Schluss stützt. Ziel 3b ist es, die Wirkungsmodifikation von CS+ gegenüber CS– auf die Arteriensteifigkeit zu identifizieren, indem untersucht wird, ob ein genetischer Carnitin-Risiko-Score die Wirkung von CS+ auf die Änderung der Arteriensteifigkeit modifiziert. Dieser Vorschlag mit 2 instrumentellen Variablenprojekten würde eine kausale Rolle von Carnitin bei arterieller Steifheit zu einem Zeitpunkt bewerten, an dem der Verlauf des Lebensverlaufs zu Bluthochdruck modifiziert werden kann. Die Studie wird auch die Rolle von Carnitin bei Insulinresistenz und Dyslipidämie in diesem Alter untersuchen, was als Grundlage für zukünftige therapeutische klinische Studien dienen könnte. Die Entdeckung genetisch vermittelter Ursachen arterieller Steifheit oder anderer Folgen kann die Ausrichtung zukünftiger Therapien auf anfällige Jugendliche erleichtern, bevor atherosklerotische Veränderungen irreversibel sind.