Causale mechanismen bij arteriële stijfheid bij adolescenten

Aorta-stijfheid gemeten tijdens de adolescentie of volwassenheid bepaalt de huidige hypertensie, voorspelt toekomstige incidentie van hypertensie en toekomstige atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD). Internationale richtlijnen voor hypertensie noemen ernstige aorta-stijfheid als reden om antihypertensieve farmacotherapie te intensiveren. Mechanismen van arteriële stijfheid buiten veroudering en obesitas rechtvaardigen verdere opheldering. In onze voorlopige gegevens van adolescenten die zomerkampen voor gewichtsverlies bijwoonden, werd verbetering van de arteriële stijfheid niet geassocieerd met gewichtsverandering, maar met verandering in circulerende carnitine. Carnitine beïnvloedt de vetzuuroxidatie en het koolhydraatmetabolisme. Carnitine zou daarom door insulineresistentie in verband kunnen worden gebracht met arteriële stijfheid, wat op zijn beurt de cellulaire tonus, vasculaire fibrose, modificatie van lipiden of glucosemetabolisme en/of geavanceerde glycatie-eindproducten beïnvloedt. Dit voorstel maakt gebruik van 2 instrumentele variabele studieontwerpen om een ​​oorzakelijk verband tussen carnitine en arteriële stijfheid af te leiden. Ten eerste zullen we bij 90 jongeren van 11-21 jaar die het risico lopen op arteriële verstijving als gevolg van hoge serumtriglyceriden (TG), een mechanistische, dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie uitvoeren naar het effect van 6 maanden orale carnitine-suppletie (CS+, n =45) versus placebo (CS-, n=45) op aorta-stijfheid gemeten als halsslagader-femorale pulsgolfsnelheid (CFPWV); biomarkers voor serumvetzuuroxidatie door metabolomics-analyse; insulineresistentie als homeostatische modelbeoordeling van insulineresistentie (HOMA-IR); en TG. Doel 1 is om CS+ versus CS- te vergelijken op verandering in arteriële stijfheid en bijwerkingen te monitoren. De hypothese dat CS+ geassocieerd is met lagere arteriële verstijving, en het CS+ effect wordt niet gewijzigd door geslacht of ras/etniciteit. Doel 2 is om het effect van CS+ versus CS- op vetzuurmetabolisme, insulineresistentie en lipiden te vergelijken. De hypothese is dat CS+ de bèta-oxidatie van vetzuren met lange ketens verandert, gemeten als lagere acylcarnitines met lange ketens, die op hun beurt verbeteren (HOMA-IR) en op hun beurt de TG-niveaus verlagen. Deze causale keten zal worden ontward voor directe versus indirecte effecten op CFPWV-verandering. Ten tweede zullen natuurlijk willekeurig geassorteerde carnitine single nucleotide polymorphisms (SNP's) zoals hierboven vermeld, worden gebruikt om de relatie van carnitine met arteriële stijfheid te karakteriseren en de effectiviteit van CS+ te stratificeren. Doel 3a is om het directe effect van carnitine op arteriële stijfheid te verkrijgen met behulp van Mendeliaanse randomisatie van SNP's geassocieerd met serumcarnitine als instrumentele variabelen met de hypothese dat deze variante SNP's geassocieerd zijn met lagere arteriële stijfheid, wat een oorzakelijke gevolgtrekking ondersteunt. Doel 3b is het identificeren van effectmodificatie van CS+ versus CS- op arteriële stijfheid door te onderzoeken of een carnitine genetische risicoscore het effect van CS+ op verandering in arteriële stijfheid zal wijzigen. Dit voorstel met 2 instrumentele variabele projecten zou een oorzakelijke rol voor carnitine in arteriële stijfheid evalueren op een punt waarop het levenslooptraject naar hypertensie kan worden gewijzigd. De studie zal ook de rol van carnitine bij insulineresistentie en dyslipidemie op dezelfde leeftijd onderzoeken, wat kan dienen als aanleiding voor toekomstige therapeutische klinische onderzoeken. Het ontdekken van genetisch gemedieerde oorzaken van arteriële stijfheid of andere uitkomsten kan het gemakkelijker maken om toekomstige therapieën op vatbare jongeren te richten voordat atherosclerotische veranderingen onomkeerbaar zijn.