Meccanismi causali nella rigidità arteriosa adolescenziale

La rigidità aortica misurata nell'adolescenza o nell'età adulta determina l'ipertensione attuale, predice l'incidenza futura di ipertensione e gli eventi futuri di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). Le linee guida internazionali sull'ipertensione elencano una grave rigidità aortica come motivo per intensificare la farmacoterapia antipertensiva. I meccanismi di rigidità arteriosa oltre l'invecchiamento e l'obesità giustificano ulteriori delucidazioni. Nei nostri dati preliminari di adolescenti che frequentavano campi estivi per la perdita di peso, il miglioramento della rigidità arteriosa non era associato al cambiamento di peso, ma era con il cambiamento della carnitina circolante. La carnitina influenza l'ossidazione degli acidi grassi e il metabolismo dei carboidrati. La carnitina potrebbe quindi collegarsi alla rigidità arteriosa attraverso l'insulino-resistenza che a sua volta influenza il tono cellulare, la fibrosi vascolare, la modifica dei lipidi o del metabolismo del glucosio e/o i prodotti finali della glicazione avanzata. Questa proposta sfrutta 2 disegni di studio variabili strumentali per dedurre una relazione causale tra carnitina e rigidità arteriosa. In primo luogo, in 90 giovani di età compresa tra 11 e 21 anni a rischio di irrigidimento arterioso a causa di alti livelli sierici di trigliceridi (TG), condurremo uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, meccanicistico per l'effetto di 6 mesi di integrazione orale di carnitina (CS+, n =45) rispetto al placebo (CS-, n=45) sulla rigidità aortica misurata come velocità dell'onda del polso femorale carotideo (CFPWV); biomarcatori sierici di ossidazione degli acidi grassi mediante analisi metabolomica; insulino-resistenza come modello omeostatico di valutazione dell'insulino-resistenza (HOMA-IR); e T.G. Obiettivo 1 è confrontare CS+ vs CS- sulla variazione della rigidità arteriosa e monitorare gli eventi avversi. L'ipotesi CS+ è associata all'irrigidimento arterioso inferiore e l'effetto CS+ non è modificato dal sesso o dalla razza/etnia. L'obiettivo 2 è confrontare l'effetto di CS+ rispetto a CS- sul metabolismo degli acidi grassi, sull'insulino-resistenza e sui lipidi. L'ipotesi è che CS+ alteri la beta ossidazione degli acidi grassi a catena lunga, misurata come acilcarnitine a catena lunga inferiore, che a sua volta migliora (HOMA-IR) ea sua volta diminuisce i livelli di TG. Questa catena causale sarà districata per gli effetti diretti e indiretti sul cambiamento di CFPWV. In secondo luogo, i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) della carnitina assortiti naturalmente in modo casuale sopra indicati saranno utilizzati per caratterizzare la relazione tra carnitina e rigidità arteriosa e stratificare l'efficacia di CS+. Lo scopo 3a è ottenere l'effetto diretto della carnitina sulla rigidità arteriosa utilizzando la randomizzazione mendeliana di SNP associati alla carnitina sierica come variabili strumentali con l'ipotesi che questi SNP varianti siano associati a una rigidità arteriosa inferiore, a sostegno di un'inferenza causale. L'obiettivo 3b è identificare la modifica dell'effetto di CS+ vs CS- sulla rigidità arteriosa esaminando se un punteggio di rischio genetico della carnitina modificherà l'effetto di CS+ sul cambiamento della rigidità arteriosa. Questa proposta con 2 progetti di variabili strumentali valuterebbe un ruolo causale della carnitina nella rigidità arteriosa in un momento in cui la traiettoria del corso della vita verso l'ipertensione può essere modificata. Lo studio esaminerà anche il ruolo della carnitina nella resistenza all'insulina e nella dislipidemia a questa stessa età, che potrebbe servire come base per futuri studi clinici terapeutici. La scoperta di cause geneticamente mediate di rigidità arteriosa o altri esiti può facilitare il targeting di future terapie su giovani suscettibili prima che i cambiamenti aterosclerotici siano irreversibili.