Orsaksmekanismer i Adolescent arteriell stelhet

Aortastelhet mätt i tonåren eller vuxen ålder avgör aktuell hypertoni, förutsäger framtida incidens av hypertoni och framtida händelser av aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD). Internationella riktlinjer för hypertoni listar svår aortastelhet som skäl för att intensifiera antihypertensiv farmakoterapi. Mekanismer för arteriell stelhet bortom åldrande och fetma motiverar ytterligare klargörande. I våra preliminära data från ungdomar som deltog i viktminskningsommarläger var förbättring av arteriell stelhet inte associerad med viktförändring utan med förändring i cirkulerande karnitin. Karnitin påverkar fettsyraoxidationen och kolhydratmetabolismen. Karnitin kan därför kopplas till arteriell stelhet genom insulinresistens som i sin tur påverkar celltonus, vaskulär fibros, modifiering av lipider eller glukosmetabolism och/eller avancerade slutprodukter för glykering. Detta förslag utnyttjar två instrumentella variabla studiedesigner för att sluta sig till ett orsakssamband mellan karnitin och arteriell stelhet. Först, i 90 ungdomar 11-21 år gamla som riskerar att bli förstyvade på grund av höga serumtriglycerider (TG), kommer vi att genomföra en mekanistisk, dubbelblind, randomiserad kontrollerad studie för effekten av 6 månaders oralt karnitintillskott (CS+, n) =45) jämfört med placebo (CS-, n=45) på aortastelhet mätt som pulsvågshastighet för lårbenspulsvågen (CFPWV); serumfettsyraoxidationsbiomarkörer genom metabolomisk analys; insulinresistens som homeostatisk modellbedömning av insulinresistens (HOMA-IR); och TG. Syfte 1 är att jämföra CS+ kontra CS- vid förändring i artärstelhet och övervaka biverkningar. Hypotesen CS+ är associerad med nedre arteriell förstyvning, och CS+-effekten modifieras inte av kön eller ras/etnicitet. Syfte 2 är att jämföra effekten av CS+ kontra CS- på fettsyrametabolism, insulinresistens och lipider. Hypotesen är att CS+ förändrar långkedjig fettsyra betaoxidation, mätt som lägre långkedjiga acylkarnitiner, vilket i sin tur förbättrar (HOMA-IR), och i sin tur minskar TG-nivåerna. Denna orsakskedja kommer att lösas upp för direkta kontra indirekta effekter på CFPWV-förändring. För det andra kommer naturligt slumpmässigt sorterade karnitin enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) som noterats ovan att användas för att karakterisera förhållandet mellan karnitin och arteriell stelhet och stratifiera effektiviteten av CS+. Syfte 3a är att erhålla den direkta effekten av karnitin på artärstelhet med hjälp av mendelsk randomisering av SNP:er associerade med serumkarnitin som instrumentella variabler med hypotesen att dessa varianter av SNP:er är associerade med lägre arteriell stelhet, vilket stöder en kausal slutledning. Syfte 3b är att identifiera effektmodifiering av CS+ vs CS- på artärstelhet genom att undersöka om en karnitin genetisk riskpoäng kommer att modifiera effekten av CS+ på förändring i artärstelhet. Detta förslag med två instrumentella variabla projekt skulle utvärdera en orsaksroll för karnitin i artärstelhet vid en punkt då livsförloppsbanan till hypertoni kan modifieras. Studien kommer också att undersöka karnitins roll i insulinresistens och dyslipidemi vid samma ålder, vilket kan tjäna som grund för framtida terapeutiska kliniska prövningar. Att upptäcka genetiskt medierade orsaker till artärstelhet eller andra resultat kan underlätta inriktning av framtida terapier på känsliga ungdomar innan aterosklerotiska förändringar är irreversibla.