Nuorten valtimojäykkyyden syy-mekanismit

Teini-iässä tai aikuisiässä mitattu aortan jäykkyys määrittää nykyisen verenpaineen, ennustaa kohonneen verenpaineen tulevan ilmaantuvuuden ja tulevia ateroskleroottisia sydän- ja verisuonitauteja (ASCVD). Kansainvälisissä verenpainesuosituksissa luetellaan vakava aortan jäykkyys perusteeksi tehostaa verenpainetta alentavaa lääkehoitoa. Valtimon jäykkyyden mekanismit ikääntymisen ja liikalihavuuden lisäksi vaativat lisäselvitystä. Alustavissa tiedoissamme painonpudotuskesäleireille osallistuneilta nuorilta valtimon jäykkyyden paraneminen ei liittynyt painonmuutokseen, vaan muutokseen kiertävässä karnitiinissa. Karnitiini vaikuttaa rasvahappojen hapettumiseen ja hiilihydraattien aineenvaihduntaan. Karnitiini voi siksi liittyä valtimoiden jäykkyyteen insuliiniresistenssin kautta, mikä puolestaan ​​vaikuttaa solujen sävyyn, verisuonifibroosiin, lipidien tai glukoosiaineenvaihdunnan modifikaatioihin ja/tai edistyneisiin glykaation lopputuotteisiin. Tässä ehdotuksessa hyödynnetään kahta instrumentaalista muuttujatutkimussuunnitelmaa karnitiinin ja valtimon jäykkyyden välisen syy-yhteyden päättelemiseksi. Ensin 90 nuorelle 11–21-vuotiaalle, joilla on riski valtimoiden jäykistymisestä korkean seerumin triglyseridipitoisuuden (TG) vuoksi, teemme mekaanisen, kaksoissokkoutetun, satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen kuuden kuukauden suun kautta annetun karnitiinilisän vaikutuksesta (CS+, n). = 45) plaseboon verrattuna (CS-, n = 45) aortan jäykkyydestä mitattuna kaulavaltimon reisiluun pulssiaallon nopeudella (CFPWV); seerumin rasvahappojen hapettumisen biomarkkerit metabolomiikkaanalyysillä; insuliiniresistenssi insuliiniresistenssin homeostaattisena malliarviointina (HOMA-IR); ja TG. Tavoitteena 1 on verrata CS+:n ja CS-on:n muutoksia valtimon jäykkyydessä ja seurata haittatapahtumia. Hypoteesi CS+ liittyy alempaan valtimon jäykistymiseen, ja CS+-vaikutus ei muutu sukupuolen tai rodun/etnisen taustan mukaan. Tavoitteena 2 on verrata CS+:n ja CS-:n vaikutusta rasvahappojen aineenvaihduntaan, insuliiniresistenssiin ja lipideihin. Hypoteesi on, että CS+ muuttaa pitkäketjuisten rasvahappojen beeta-hapetusta, mitattuna matalampina pitkäketjuisina asyylikarnitiineina, mikä puolestaan ​​parantaa (HOMA-IR) ja puolestaan ​​alentaa TG-tasoja. Tämä syy-ketju erotetaan suorista ja epäsuorista vaikutuksista CFPWV:n muutokseen. Toiseksi, yllä mainittuja luonnollisesti satunnaisesti valikoituja karnitiinin yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP) käytetään karakterisoimaan karnitiinin suhdetta valtimon jäykkyyteen ja kerrostamaan CS+:n tehokkuutta. Tavoitteena 3a on saada karnitiinin suora vaikutus valtimon jäykkyyteen käyttämällä Mendelin satunnaistusta. SNP:t, jotka liittyvät seerumin karnitiiniin instrumentaalisina muuttujina hypoteesin kanssa, että nämä variantti-SNP:t liittyvät alhaisempaan valtimon jäykkyyteen, mikä tukee kausaalista päätelmää. Tavoitteena 3b on tunnistaa CS+:n vs. CS-:n vaikutus valtimojäykkyyteen tutkimalla, muuttaako karnitiinin geneettinen riskipiste CS+:n vaikutusta valtimon jäykkyyden muutokseen. Tämä ehdotus, jossa on kaksi instrumentaalista muuttujaprojektia, arvioi karnitiinin kausaalista roolia valtimon jäykkyydessä pisteessä, jolloin verenpaineen elinkaaren kehityskulkua voidaan muuttaa. Tutkimuksessa selvitetään myös karnitiinin roolia insuliiniresistenssissä ja dyslipidemiassa samassa iässä, mikä voi toimia pohjana tuleville terapeuttisille kliinisille tutkimuksille. Valtimon jäykkyyden tai muiden seurausten geneettisesti välittyneiden syiden löytäminen voi helpottaa tulevien hoitojen kohdentamista herkille nuorille ennen kuin ateroskleroottiset muutokset ovat peruuttamattomia.