Kauzální mechanismy v adolescentní arteriální ztuhlosti

Ztuhlost aorty měřená v dospívání nebo v dospělosti určuje současnou hypertenzi, předpovídá budoucí výskyt hypertenze a budoucí příhody aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (ASCVD). Mezinárodní směrnice pro hypertenzi uvádějí závažnou ztuhlost aorty jako důvod pro zintenzivnění antihypertenzní farmakoterapie. Mechanismy arteriální tuhosti přesahující stárnutí a obezitu vyžadují další objasnění. V našich předběžných datech od adolescentů navštěvujících letní tábory na hubnutí nebylo zlepšení arteriální tuhosti spojeno se změnou hmotnosti, ale se změnou cirkulujícího karnitinu. Karnitin ovlivňuje oxidaci mastných kyselin a metabolismus sacharidů. Karnitin by se tedy mohl spojit s arteriální ztuhlostí prostřednictvím inzulinové rezistence, která následně ovlivňuje buněčný tonus, vaskulární fibrózu, modifikaci metabolismu lipidů nebo glukózy a/nebo pokročilé konečné produkty glykace. Tento návrh využívá 2 návrhy instrumentálních proměnných studií k odvození kauzálního vztahu mezi karnitinem a arteriální tuhostí. Nejprve u 90 mladých lidí ve věku 11–21 let s rizikem ztuhnutí tepen v důsledku vysokých sérových triglyceridů (TG) provedeme mechanickou, dvojitě zaslepenou, randomizovanou kontrolovanou studii pro účinek 6měsíční perorální suplementace karnitinem (CS+, n =45) versus placebo (CS-, n=45) na tuhost aorty měřenou jako rychlost tepové vlny karotidy femoru (CFPWV); biomarkery oxidace mastných kyselin v séru pomocí metabolomické analýzy; inzulinová rezistence jako homeostatický model hodnocení inzulinové rezistence (HOMA-IR); a TG. Cílem 1 je porovnat CS+ versus CS- na změně arteriální tuhosti a sledovat nežádoucí účinky. Hypotéza CS+ je spojena s nižším ztuhnutím tepen a účinek CS+ není ovlivněn pohlavím ani rasou/etnickou příslušností. Cílem 2 je porovnat vliv CS+ versus CS- na metabolismus mastných kyselin, inzulínovou rezistenci a lipidy. Hypotézou je, že CS+ mění beta oxidaci mastných kyselin s dlouhým řetězcem, měřenou jako nižší acylkarnitiny s dlouhým řetězcem, což zase zlepšuje (HOMA-IR) a naopak snižuje hladiny TG. Tento kauzální řetězec bude rozpojen pro přímé a nepřímé účinky na změnu CFPWV. Za druhé, přirozeně náhodně tříděné karnitinové jednonukleotidové polymorfismy (SNP) uvedené výše budou použity k charakterizaci vztahu karnitinu k arteriální tuhosti a stratifikaci účinnosti CS+. Cílem 3a je získat přímý účinek karnitinu na arteriální tuhost pomocí Mendelovské randomizace SNP spojené se sérovým karnitinem jako instrumentálními proměnnými s hypotézou, že tyto variantní SNP jsou spojeny s nižší arteriální tuhostí, což podporuje kauzální závěr. Cílem 3b je identifikovat účinek modifikace CS+ vs. CS- na arteriální tuhost zkoumáním, zda skóre genetického rizika karnitinu změní účinek CS+ na změnu tuhosti arterií. Tento návrh se 2 instrumentálními variabilními projekty by vyhodnotil kauzální roli karnitinu v arteriální tuhosti v okamžiku, kdy lze změnit trajektorii životního běhu k hypertenzi. Studie bude také zkoumat roli karnitinu v inzulínové rezistenci a dyslipidémii v tomto stejném věku, což může sloužit jako základ pro budoucí terapeutické klinické studie. Odhalení geneticky zprostředkovaných příčin arteriální tuhosti nebo jiných výsledků může usnadnit zacílení budoucích terapií na vnímavou mládež dříve, než budou aterosklerotické změny nevratné.