Mechanizmy przyczynowe w sztywności tętnic u nastolatków

Sztywność aorty mierzona w okresie dojrzewania lub w wieku dorosłym określa obecne nadciśnienie tętnicze, przewiduje przyszłe występowanie nadciśnienia tętniczego i przyszłe zdarzenia miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD). Międzynarodowe wytyczne dotyczące nadciśnienia tętniczego wymieniają ciężką sztywność aorty jako podstawę do intensyfikacji farmakoterapii hipotensyjnej. Mechanizmy sztywności tętnic poza starzeniem i otyłością wymagają dalszego wyjaśnienia. W naszych wstępnych danych dotyczących nastolatków uczęszczających na letnie obozy odchudzające poprawa sztywności tętnic nie była związana ze zmianą masy ciała, ale ze zmianą krążącej karnityny. Karnityna wpływa na utlenianie kwasów tłuszczowych i metabolizm węglowodanów. Karnityna może zatem wiązać się ze sztywnością tętnic poprzez oporność na insulinę, co z kolei wpływa na napięcie komórkowe, zwłóknienie naczyń, modyfikację metabolizmu lipidów lub glukozy i/lub zaawansowane produkty końcowe glikacji. Ta propozycja wykorzystuje 2 projekty badań zmiennych instrumentalnych, aby wywnioskować związek przyczynowy między karnityną a sztywnością tętnic. Najpierw u 90 młodych ludzi w wieku 11-21 lat zagrożonych zesztywnieniem tętnic z powodu wysokiego poziomu trójglicerydów (TG) w surowicy przeprowadzimy mechanistyczne, podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolne dotyczące wpływu 6-miesięcznej doustnej suplementacji karnityną (CS+, n =45) w porównaniu z placebo (CS-, n=45) w odniesieniu do sztywności aorty mierzonej jako prędkość fali tętna w tętnicy szyjnej udowej (CFPWV); biomarkery utleniania kwasów tłuszczowych w surowicy za pomocą analizy metabolomicznej; insulinooporność jako homeostatyczny model oceny insulinooporności (HOMA-IR); i TG. Celem 1 jest porównanie CS+ i CS- pod względem zmiany sztywności tętnic i monitorowanie zdarzeń niepożądanych. Hipoteza CS+ wiąże się z mniejszym usztywnieniem tętnic, a efekt CS+ nie jest modyfikowany przez płeć czy rasę/pochodzenie etniczne. Celem 2 jest porównanie wpływu CS+ i CS- na metabolizm kwasów tłuszczowych, insulinooporność i lipidy. Hipoteza jest taka, że ​​CS+ zmienia utlenianie beta długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, mierzone jako niższe długołańcuchowe acylokarnityny, co z kolei poprawia (HOMA-IR), a z kolei obniża poziomy TG. Ten łańcuch przyczynowy zostanie rozplątany pod kątem bezpośredniego i pośredniego wpływu na zmianę CFPWV. Po drugie, naturalnie losowo wybrane polimorfizmy pojedynczego nukleotydu karnityny (SNP) wspomniane powyżej zostaną wykorzystane do scharakteryzowania związku karnityny ze sztywnością tętnic i stratyfikacji skuteczności CS+. Celem 3a jest uzyskanie bezpośredniego wpływu karnityny na sztywność tętnic przy użyciu mendlowskiej randomizacji SNP związane z karnityną w surowicy jako zmienne instrumentalne z hipotezą, że te warianty SNP są związane z niższą sztywnością tętnic, co potwierdza wnioskowanie przyczynowe. Celem 3b jest zidentyfikowanie modyfikacji wpływu CS+ w porównaniu z CS- na sztywność tętnic poprzez zbadanie, czy ocena ryzyka genetycznego karnityny zmodyfikuje wpływ CS+ na zmianę sztywności tętnic. Ta propozycja z 2 projektami zmiennych instrumentalnych pozwoliłaby ocenić przyczynową rolę karnityny w sztywności tętnic w punkcie, w którym można zmodyfikować trajektorię życia do nadciśnienia. W badaniu zostanie również zbadana rola karnityny w insulinooporności i dyslipidemii w tym samym wieku, co może posłużyć jako podstawa do przyszłych terapeutycznych badań klinicznych. Odkrycie uwarunkowanych genetycznie przyczyn sztywności tętnic lub innych skutków może ułatwić ukierunkowanie przyszłych terapii na podatną młodzież, zanim zmiany miażdżycowe staną się nieodwracalne.