Årsaksmekanismer i arteriell stivhet hos ungdom

Aortastivhet målt i ungdomsårene eller i voksen alder bestemmer nåværende hypertensjon, forutsier fremtidig forekomst av hypertensjon og fremtidige hendelser med aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD). Internasjonale retningslinjer for hypertensjon viser alvorlig aortastivhet som grunnlag for å intensivere antihypertensiv farmakoterapi. Mekanismer for arteriell stivhet utover aldring og fedme garanterer ytterligere belysning. I våre foreløpige data fra ungdommer som deltok på vekttap-sommerleirer, var forbedring av arteriell stivhet ikke assosiert med vektendring, men var med endring i sirkulerende karnitin. Karnitin påvirker fettsyreoksidasjonen og karbohydratmetabolismen. Karnitin kan derfor kobles til arteriell stivhet gjennom insulinresistens som igjen påvirker cellulær tonus, vaskulær fibrose, modifikasjon av lipider eller glukosemetabolisme og/eller avanserte glykeringssluttprodukter. Dette forslaget utnytter to instrumentelle variable studiedesign for å utlede en årsakssammenheng mellom karnitin og arteriell stivhet. For det første, i 90 ungdommer 11-21 år med risiko for arteriell stivning på grunn av høye serumtriglyserider (TG), vil vi gjennomføre en mekanistisk, dobbeltblindet, randomisert kontrollert studie for effekten av 6 måneders oral karnitintilskudd (CS+, n) =45) versus placebo (CS-, n=45) på aortastivhet målt som carotis femoral pulse wave velocity (CFPWV); serumfettsyreoksidasjonsbiomarkører ved metabolomikkanalyse; insulinresistens som homeostatisk modellvurdering av insulinresistens (HOMA-IR); og TG. Mål 1 er å sammenligne CS+ versus CS- ved endring i arteriell stivhet og overvåke uønskede hendelser. Hypotesen CS+ er assosiert med lavere arteriell stivning, og CS+-effekten er ikke modifisert av kjønn eller rase/etnisitet. Mål 2 er å sammenligne effekten av CS+ versus CS- på fettsyremetabolisme, insulinresistens og lipider. Hypotesen er at CS+ endrer langkjedet fettsyre beta-oksidasjon, målt som lavere langkjedede acylkarnitiner, som igjen forbedrer (HOMA-IR), og i sin tur reduserer TG-nivåer. Denne årsakskjeden vil bli løst for direkte kontra indirekte effekter på CFPWV-endring. For det andre vil naturlig tilfeldig assorterte karnitin-enkelnukleotidpolymorfismer (SNP-er) nevnt ovenfor bli brukt til å karakterisere forholdet mellom karnitin og arteriell stivhet og stratifisere effektiviteten til CS+. Mål 3a er å oppnå den direkte effekten av karnitin på arteriell stivhet ved hjelp av Mendelsk randomisering av SNP-er assosiert med serumkarnitin som instrumentelle variabler med hypotesen om at disse variant-SNP-ene er assosiert med lavere arteriell stivhet, noe som støtter en kausal slutning. Mål 3b er å identifisere effektmodifikasjon av CS+ vs CS- på arteriell stivhet ved å undersøke om en karnitin genetisk risikoscore vil modifisere effekten av CS+ på endring i arteriell stivhet. Dette forslaget med 2 instrumentelle variable prosjekter vil evaluere en årsaksrolle for karnitin i arteriell stivhet på et punkt når livsløpsbanen til hypertensjon kan endres. Studien vil også undersøke rollen til karnitin i insulinresistens og dyslipidemi i samme alder, noe som kan tjene som grunnlag for fremtidige terapeutiske kliniske studier. Å oppdage genetisk medierte årsaker til arteriell stivhet eller andre utfall kan lette målretting av fremtidige terapier på mottakelige ungdommer før aterosklerotiske endringer er irreversible.