Mecanismos Causais na Rigidez Arterial Adolescente

A rigidez aórtica medida na adolescência ou na idade adulta determina a hipertensão atual, prediz a incidência futura de hipertensão e eventos futuros de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). As diretrizes internacionais de hipertensão listam a rigidez aórtica grave como motivo para intensificar a farmacoterapia anti-hipertensiva. Mecanismos de rigidez arterial além do envelhecimento e obesidade garantem maior elucidação. Em nossos dados preliminares de adolescentes que frequentam acampamentos de verão para perda de peso, a melhora da rigidez arterial não foi associada à mudança de peso, mas sim à mudança na carnitina circulante. A carnitina influencia a oxidação de ácidos graxos e o metabolismo de carboidratos. A carnitina pode, portanto, estar ligada à rigidez arterial através da resistência à insulina que, por sua vez, afeta o tônus ​​celular, a fibrose vascular, a modificação dos lipídios ou do metabolismo da glicose e/ou produtos finais de glicação avançada. Esta proposta utiliza 2 projetos de estudo de variáveis ​​instrumentais para inferir uma relação causal entre carnitina e rigidez arterial. Primeiro, em 90 jovens de 11 a 21 anos com risco de enrijecimento arterial devido a triglicerídeos (TG) séricos elevados, conduziremos um estudo mecanístico, duplo-cego, randomizado controlado para o efeito de 6 meses de suplementação oral de carnitina (CS+, n =45) versus placebo (CS-, n=45) na rigidez aórtica medida como velocidade da onda de pulso carotídeo femoral (CFPWV); biomarcadores séricos de oxidação de ácidos graxos por análise metabolômica; resistência à insulina como modelo de avaliação homeostática da resistência à insulina (HOMA-IR); e TG. O objetivo 1 é comparar CS+ versus CS- na alteração da rigidez arterial e monitorar eventos adversos. A hipótese CS+ está associada a menor enrijecimento arterial, e o efeito CS+ não é modificado por sexo ou raça/etnia. O objetivo 2 é comparar o efeito de CS+ versus CS- no metabolismo de ácidos graxos, resistência à insulina e lipídios. A hipótese é que o CS+ altera a oxidação beta de ácidos graxos de cadeia longa, medida como acilcarnitinas de cadeia longa inferior, que por sua vez melhora (HOMA-IR) e, por sua vez, diminui os níveis de TG. Essa cadeia causal será desemaranhada para efeitos diretos versus indiretos na mudança do CFPWV. Em segundo lugar, os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) de carnitina naturalmente sortidos aleatoriamente observados acima serão usados ​​para caracterizar a relação da carnitina com a rigidez arterial e estratificar a eficácia do CS+. O objetivo 3a é obter o efeito direto da carnitina na rigidez arterial usando a randomização mendeliana de SNPs associados à carnitina sérica como variáveis ​​instrumentais com a hipótese de que esses SNPs variantes estão associados a menor rigidez arterial, apoiando uma inferência causal. O objetivo 3b é identificar a modificação do efeito de CS+ vs CS- na rigidez arterial, examinando se uma pontuação de risco genético de carnitina modificará o efeito de CS+ na alteração da rigidez arterial. Esta proposta com 2 projetos de variáveis ​​instrumentais avaliaria um papel causal da carnitina na rigidez arterial em um ponto em que a trajetória do curso de vida para a hipertensão pode ser modificada. O estudo também investigará o papel da carnitina na resistência à insulina e na dislipidemia nessa mesma idade, o que pode servir de base para futuros ensaios clínicos terapêuticos. Descobrir causas geneticamente mediadas de rigidez arterial ou outros resultados pode facilitar o direcionamento de futuras terapias em jovens suscetíveis antes que as alterações ateroscleróticas sejam irreversíveis.