Mécanismes causaux de la raideur artérielle chez les adolescents

La rigidité aortique mesurée à l'adolescence ou à l'âge adulte détermine l'hypertension actuelle, prédit l'incidence future de l'hypertension et les futurs événements de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD). Les lignes directrices internationales sur l'hypertension énumèrent la raideur aortique sévère comme motif d'intensification de la pharmacothérapie antihypertensive. Les mécanismes de la rigidité artérielle au-delà du vieillissement et de l'obésité méritent d'être élucidés. Dans nos données préliminaires provenant d'adolescents participant à des camps d'été pour perdre du poids, l'amélioration de la rigidité artérielle n'était pas associée à un changement de poids, mais à un changement de la carnitine circulante. La carnitine influence l'oxydation des acides gras et le métabolisme des glucides. La carnitine pourrait donc être liée à la rigidité artérielle via la résistance à l'insuline qui à son tour affecte le tonus cellulaire, la fibrose vasculaire, la modification du métabolisme des lipides ou du glucose et/ou les produits finaux de glycation avancée. Cette proposition s'appuie sur 2 modèles d'étude à variable instrumentale pour déduire une relation causale entre la carnitine et la rigidité artérielle. Tout d'abord, chez 90 jeunes de 11 à 21 ans présentant un risque de raideur artérielle en raison d'un taux élevé de triglycérides sériques (TG), nous mènerons un essai contrôlé mécaniste, à double insu et randomisé sur l'effet de 6 mois de supplémentation orale en carnitine (CS+, n =45) versus placebo (CS-, n=45) sur la rigidité aortique mesurée par la vitesse de l'onde de pouls fémoral carotidien (CFPWV) ; biomarqueurs d'oxydation des acides gras sériques par analyse métabolomique ; résistance à l'insuline en tant que modèle homéostatique d'évaluation de la résistance à l'insuline (HOMA-IR); et TG. L'objectif 1 est de comparer CS+ versus CS- sur l'évolution de la rigidité artérielle et de surveiller les événements indésirables. L'hypothèse CS+ est associée à une raideur artérielle inférieure, et l'effet CS+ n'est pas modifié par le sexe ou la race/ethnicité. L'objectif 2 est de comparer l'effet de CS+ versus CS- sur le métabolisme des acides gras, la résistance à l'insuline et les lipides. L'hypothèse est que CS + modifie l'oxydation bêta des acides gras à longue chaîne, mesurée en tant qu'acylcarnitines à chaîne longue inférieure, qui à son tour améliore (HOMA-IR) et diminue à son tour les niveaux de TG. Cette chaîne de causalité sera démêlée pour les effets directs et indirects sur le changement CFPWV. Deuxièmement, les polymorphismes nucléotidiques (SNP) de carnitine naturellement assortis au hasard indiqués ci-dessus seront utilisés pour caractériser la relation entre la carnitine et la rigidité artérielle et stratifier l'efficacité de CS +. L'objectif 3a est d'obtenir l'effet direct de la carnitine sur la rigidité artérielle en utilisant la randomisation mendélienne de Les SNP associés à la carnitine sérique en tant que variables instrumentales avec l'hypothèse que ces SNP variants sont associés à une rigidité artérielle inférieure, soutenant une inférence causale. L'objectif 3b est d'identifier la modification de l'effet de CS+ vs CS- sur la rigidité artérielle en examinant si un score de risque génétique de la carnitine modifiera l'effet de CS+ sur le changement de la rigidité artérielle. Cette proposition avec 2 projets de variables instrumentales évaluerait un rôle causal de la carnitine dans la rigidité artérielle à un moment où la trajectoire de vie vers l'hypertension peut être modifiée. L'étude étudiera également le rôle de la carnitine dans la résistance à l'insuline et la dyslipidémie à ce même âge, ce qui pourrait servir de base à de futurs essais cliniques thérapeutiques. La découverte de causes génétiquement médiées de raideur artérielle ou d'autres résultats peut faciliter le ciblage de futures thérapies sur les jeunes sensibles avant que les modifications athéroscléreuses ne soient irréversibles.