Årsagsmekanismer i adolescent arteriel stivhed

Aortastivhed målt i ungdomsårene eller voksenalderen bestemmer nuværende hypertension, forudsiger fremtidig forekomst af hypertension og fremtidige hændelser for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD). Internationale retningslinjer for hypertension angiver svær aorta-stivhed som grund til at intensivere antihypertensiv farmakoterapi. Mekanismer for arteriel stivhed ud over aldring og fedme berettiger yderligere belysning. I vores foreløbige data fra unge, der deltog i vægttabssommerlejre, var forbedring af arteriel stivhed ikke forbundet med vægtændringer, men med ændringer i cirkulerende carnitin. Carnitin påvirker fedtsyreoxidation og kulhydratmetabolisme. Carnitin kunne derfor forbindes med arteriel stivhed gennem insulinresistens, som igen påvirker cellulær tonus, vaskulær fibrose, modifikation af lipider eller glukosemetabolisme og/eller avancerede glycation-slutprodukter. Dette forslag udnytter 2 instrumentelle variable undersøgelsesdesigns til at udlede en årsagssammenhæng mellem carnitin og arteriel stivhed. For det første vil vi i 90 unge 11-21 år med risiko for arteriel stivning på grund af høje serumtriglycerider (TG) udføre et mekanistisk, dobbeltblindet, randomiseret kontrolleret forsøg for effekten af ​​6 måneders oralt carnitintilskud (CS+, n) =45) versus placebo (CS-, n=45) på aortastivhed målt som carotis femoral pulsbølgehastighed (CFPWV); serumfedtsyreoxidationsbiomarkører ved metabolomisk analyse; insulinresistens som homøostatisk modelvurdering af insulinresistens (HOMA-IR); og TG. Mål 1 er at sammenligne CS+ versus CS- ved ændring i arteriel stivhed og overvåge bivirkninger. Hypotesen CS+ er forbundet med lavere arteriel afstivning, og CS+-effekten modificeres ikke af køn eller race/etnicitet. Mål 2 er at sammenligne effekten af ​​CS+ versus CS- på fedtsyremetabolisme, insulinresistens og lipider. Hypotesen er, at CS+ ændrer langkædet fedtsyre beta-oxidation, målt som lavere langkædede acylcarnitiner, hvilket igen forbedrer (HOMA-IR), og igen sænker TG-niveauer. Denne årsagskæde vil blive adskilt for direkte versus indirekte virkninger på CFPWV-ændring. For det andet vil naturligt tilfældigt assorterede carnitin single nucleotid polymorphisms (SNP'er) nævnt ovenfor blive brugt til at karakterisere forholdet mellem carnitin og arteriel stivhed og stratificere effektiviteten af ​​CS+. Mål 3a er at opnå den direkte effekt af carnitin på arteriel stivhed ved hjælp af Mendelsk randomisering af SNP'er forbundet med serumcarnitin som instrumentelle variabler med hypotesen om, at disse variant SNP'er er forbundet med lavere arteriel stivhed, hvilket understøtter en kausal slutning. Mål 3b er at identificere effektmodifikation af CS+ vs CS- på arteriel stivhed ved at undersøge, om en carnitin genetisk risikoscore vil modificere effekten af ​​CS+ på ændring i arteriel stivhed. Dette forslag med 2 instrumentelle variable projekter ville evaluere en kausal rolle for carnitin i arteriel stivhed på et tidspunkt, hvor livsforløbet til hypertension kan ændres. Studiet vil også undersøge carnitins rolle i insulinresistens og dyslipidæmi i denne samme alder, hvilket kan tjene som grundlag for fremtidige terapeutiske kliniske forsøg. Opdagelse af genetisk medierede årsager til arteriel stivhed eller andre resultater kan lette målretning af fremtidige terapier på modtagelige unge, før aterosklerotiske ændringer er irreversible.