院外心脏骤停复苏期间骨内与静脉内血管通路的比较

1. 背景：

   成功的血管通路对于治疗急性和重症患者，尤其是心脏骤停患者至关重要。 对于心脏骤停患者，除了高质量的胸外按压和除颤外，及时使用抢救药物也很重要。 这需要在胸部按压期间尽早建立血管通路。 临床研究和动物实验表明，抗心律失常药物给药延迟1分钟会增加不良结局的风险，还发现心脏骤停至首次给予抢救药物的时间间隔与自主循环恢复（ROSC）密切相关) 和预后。

   由于心脏骤停患者出现循环衰竭，外周静脉网常塌陷，血管通路的建立更加困难。 此外，中心静脉导管插入术 (central venous catheterization, CVC) 通常需要经验丰富的医生至少 5-10 分钟，并且可能会影响复苏。

   骨内（IO）通路是一种新的、快速、安全、高效的危重病人抢救途径。 动物和临床研究发现，IO 的药物药代动力学和药效学与 IV 途径相似。 与IV和CVC相比，IO耗时长，容易掌握，手术成功率高。 欧洲复苏委员会 (ERC) 2015 年指南在难以或不可能建立血管通路时推荐 IO。

   最近的动物研究表明，与 IV 途径相比，IO 途径具有更好的心室颤动终止率、ROSC 率和存活率。 然而，最近的回顾性临床研究发现，IO 与 IV 治疗相比，ROSC 和住院治疗的可能性较低。 OHCA 值得多中心随机对照试验后，血管通路如何影响临床结果。 我们假设 IO 与 IV 治疗与 ROSC 以及住院和出院存活率的更高可能性相关。

2. 材料和方法：

   学习规划：

   本研究是一项前瞻性、开放性、两臂、多中心随机对照试验。 该研究将由浙江大学第二附属医院急诊科和中国其他21家医疗中心或附属医院共同开展。

   患者选择：

   我们将在 2020 年 1 月至 2022 年 12 月期间根据资格和排除标准招募近 2356 名经历院外心脏骤停 (OHCA) 的患者。

   随机化：

   本研究将进行区组随机化。 由浙江大学公共卫生学院医学统计与流行病学系计算机随机数生成器生成的随机序列号，将装入不透明信封，由独立第三方保存。 一个section包含4个随机数，每个参考单位都有自己独立的研究随机数段。 避免中心成组选择性转移造成的参差不齐。 研究机构和研究人员应根据随机信封号码将受试者随机分组，不得偷偷打开信封或跳号。 随机信封拆封后统一密封保存。 符合纳入和排除标准的患者将被随机分配到 IO 组或外周静脉通路组 (IV)。

   患者将使用随机信封法进行随机分组，所有中心的研究人员都不知道随机分组的长度。 随机信封的制作与制作由浙江大学附属第二医院急诊医学科委托。 该研究是一项开放标签研究。 但后期负责跟进、数据收集和数据分析的工作人员并不知道具体分组情况。 为避免救援延误，随机信封将放置在所有研究中心的固定位置。 登记 OHCA 患者时，随机打开一个随机信封并确定分组。

   干涉：

   第 IO 组：插入部位位于胫骨粗隆内侧 1 cm 处。 EZ-IO（美国 Teleflex® 公司）将与成人 15G 针一起使用。 有挫感时拔针，用注射器抽取骨髓，推注生理盐水20mL打开髓内通路，同时开始药物复苏。 IO通路保留时间应小于24 h，争取抢救时间后尽快建立静脉通路继续治疗。 若失败，则由现场主治医师确定下一次导尿方案。

   第四组：可以选择任何可用的外周静脉建立血管通路用于药物或液体的给药，优选肘前静脉。 若失败，则由现场主治医师确定下一次导尿方案。

   两组其他治疗措施参照2015年AHA高级心血管生命支持指南。

   技术培训：

   IO操作人员至少接受1小时的理论学习和实践培训，掌握模具穿刺技术，考试合格后方可开始学习。 外周静脉穿刺操作者均有1年以上静脉穿刺经验。

   统计分析：

   我们的研究将进行意向治疗分析 (ITT) 和符合方案集 (PPS) 敏感性分析。 描述性统计用于总结数据。 分类变量以计数和百分比表示，组间差异使用 χ2 检验进行分析。 连续变量表示为具有标准差或中位数（四分位数间距 [IQR]）的平均值，因此根据正态或非正态分布通过学生 t 检验或 Mann-Whitney U 检验进行分析。 当收集到的数据占预期的30%、50%、80%、100%时进行阶段分析。 中期分析将遵循 O'Brien-Fleming 规则来评估本研究的安全性和有效性。 如果中期研究结果不符合中止标准，将继续收集病例，直至完成目标样本量。

3. 样本量计算在研究开始之前进行样本量计算以确定研究可行性。 模型假设是根据先前的质量保证审查做出的。 非劣效性比较的样本量要求是使用以下假设计算的：alpha 0.025，beta 80%，两组 ROSC 增加 5% 和 ROSC 率 25% 的临床显着差异。 假设样本在每组中的受试者数量相同，则该研究需要每组至少包括 1178 名受试者（总共 2356 名）才能达到统计显着性。

4. 数据管理和保密

   数据管理：

   采用EDC平台+纸质版进行数据管理和存储。 纸质版采集负责人将数据统一录入EDC平台，汇总纸质版和电子版进行进一步统计分析和保存。

   安防措施：

   所有与受试者身份有关的记录均应保密，不得在相关法律或法规范围外向公众公开。

5. 知情同意：

   受试者在实施前必须获得书面知情同意书，被告知研究的具体内容，称为详细知情同意书。

6. 不良事件报告：

不良事件的定义和严重不良事件的分类：

不良事件（AE）：定义为患者发生的任何不良医学事件，不一定是治疗的原因或结果。 因此，不良事件可以是干预后产生的任何不适或无意识体征（包括异常实验室检查结果）、症状或疾病，无论是否被认为与药物有关。

严重不良事件（SAE）：

死亡、危及生命、住院、长期住院、持续或严重的残疾/功能丧失、需要医疗或手术治疗以避免严重后果的重要医疗事件。

不良事件评估：

在每个 AE 中，研究人员需要评估：强度（严重性）、临床相关性、因果关系（药物与研究过程之间的关系）、结果和采取的措施。

记录和报告程序：

在研究过程中，研究人员应详细记录所有AE并报告。 所有SAE都需要记录在CRF的AE页面中。 此外，应立即（最迟在 24 小时内）将完成的“严重不良事件”发送给主管部门、当地食品药品监督管理局调查人员和伦理委员会。 研究者将在报告上签名并注明日期，同时通知参与该临床研究的其他研究者。