CVL-231 在精神分裂症患者中的多次递增剂量试验

纳入标准：

1. 经 MINI 确认，根据 DSM-5 初步诊断为精神分裂症的受试者。
2. 受试者在签署 ICF 时和第 -1 天的 PANSS 得分如下： • 阳性子量表 7（敌意）≤3（正常至中度） • 一般精神病理学子量表 8（不合作）≤3（正常至中度）
3. 在签署 ICF 时和第 -1 天时具有以下分数（正常到轻微症状）的受试者： • 修改后的 SAS (M-SAS) 的所有单独项目
4. 体重指数为 17.5 至 38.0 kg/m2 且总体重 >50 kg（110 磅）。

第 1 至第 5 组（A 部分）：

仅当满足以下所有附加标准时，受试者才有资格参与试验（队列 1 至 5）：

1. 男性和女性受试者，年龄在 18 至 50 岁之间，包括在内。
2. 在签署 ICF 时和第 -1 天，CGI-S 得分≤4（正常至中度）的受试者。
3. 在签署 ICF 时和第 -1 天 PANSS 总分≤80 的受试者。

第 6 组（B 部分）：

仅当以下所有附加标准适用时，受试者才有资格被纳入试验（队列 6）：

1. 男性和女性受试者，年龄在 18 至 55 岁之间，包括在内。
2. 在签署 ICF 时和第 -1 天，CGI-S 得分≥4（中度至重度）的受试者。

3. 在签署 ICF 时和第 -1 天 PANSS 总分≥80 分的受试者。 此外，在签署 ICF 时和第 -1 天，受试者必须满足以下 ≥ 2 个积极量表项目的 ≥ 4 分（中等或更高）：

   • 正面量表 1（妄想）
   • 积极量表 2（概念混乱）
   • 正面量表 3（幻觉行为）
   • 正面量表 6（怀疑/迫害）
4. 在不接受抗精神病药物治疗时有复发和/或症状加重病史的受试者，不包括当前发作。
5. 受试者必须正在经历症状的急性加重或复发，并且在签署 ICF 之前的 2 个月内发作。

排除标准：

1. 当前 DSM-5 诊断为精神分裂症以外的受试者，包括但不限于精神发育迟滞；分裂情感障碍;精神分裂症;精神病性抑郁症；严重抑郁症;躁郁症;创伤后应激障碍；广泛性焦虑症、强迫症、进食障碍（贪食症、厌食症）或其他焦虑症作为初步诊断（允许有继发于精神分裂症的焦虑症状的受试者）；谵妄、痴呆、遗忘症或其他认知障碍。 此外，受试者患有边缘型、偏执型、表演型、分裂型、分裂样或反社会人格障碍。
2. 根据病史被认为对抗精神病药治疗有抗药性/难治性或有对氯氮平无反应或仅对氯氮平治疗有反应的精神分裂症受试者。
3. 患有 EPS 的受试者在签署 ICF 之前的 6 个月内正在接受需要剂量调整和/或新治疗的药物治疗。
4. 目前有显着肺部、胃肠道、肾脏、肝脏、代谢、内分泌病史的受试者（包括新诊断的糖尿病或糖化血红蛋白 (HbA1c)>7.5% 的已知糖尿病受试者）， 血液学、免疫学、精神病学（不包括精神分裂症）或神经系统疾病。
5. 当前或过去有重大心血管疾病病史的受试者。
6. 在过去 30 天内经历过急性抑郁症状的受试者。
7. 患有癫痫或有癫痫病史的受试者，除了一次癫痫发作，例如儿童期热性惊厥，或与外伤或酒精戒断有关的癫痫发作。
8. 活动性中枢神经系统感染、脱髓鞘疾病、退行性神经系统疾病、智力低下或任何被认为是进行性的中枢神经系统疾病。
9. 根据 DSM-5 标准，在签署 ICF 之前 12 个月内有中度至重度物质或酒精使用障碍史（不包括尼古丁或咖啡因）。
10. 在 C-SSRS 自杀意念第 4 项（主动自杀意念，有某种行动意图，无具体计划）上回答“是”且最近一次符合此 C-SSRS 第 4 项标准的受试者发生在过去 6 个月内，或 在 C-SSRS 自杀意念第 5 项（具有特定计划和意图的主动自杀意念）中回答“是”的受试者。
11. 人类免疫缺陷病毒血清阳性状态或获得性免疫缺陷综合征、慢性乙型或丙型肝炎。
12. 受试者尿液药物筛查为非法药物阳性或酒精呼气测醉试验阳性。
13. 具有医学上显着异常的实验室测试结果、生命体征结果或心电图结果的受试者。
14. 在筛选后 60 天内接受经颅磁刺激或电休克治疗的受试者。
15. 任何可能影响药物吸收的情况，包括肠切除术、减肥手术或胃切除术（这不包括胃束带术）。
16. 吞咽困难的对象。
17. 具有抗精神病药物恶性综合征病史的受试者。
18. 拒绝放弃含有葡萄柚的食物或饮料，或含有塞维利亚橙的食物或饮料的受试者。

第 1 至 5 组（A 部分）如果以下任何附加标准适用，受试者将被排除在试验之外（第 1 至 5 组）：

1. 在签署 ICF 之前的 6 个月内经历过需要住院治疗的精神病的受试者。
2. 在签署 ICF 之前的 3 个月内经历精神病需要改变抗精神病药物（药物类型或剂量）的受试者。
3. 满足以下任何饮食限制的受试者： • 每天长期食用>400 mg 含咖啡因的饮料或食物的历史 • 在第-1 天之前的48 小时内拒绝戒除含咖啡因的食物或含咖啡因的饮料，直至后续上访 • 从第 -1 天前 7 天到后续访视期间拒绝戒酒
4. 在签署 ICF 前 60 天内参加过任何临床试验的受试者。

5. 具有 12 导联心电图的受试者表现出以下任何一项：

   • 可能干扰 QT 分析的异常 ST-T 波形态，例如 T 波末端平坦或定义不明确或突出的 U 波
   • 左心室肥大
   • 针对心率校正的 QT 间期 QTcF >450 毫秒
   • QRS 间期 >110 毫秒
   • 左或右束支传导阻滞
   • PR 间期 >240 毫秒
   • 心率 90 bpm
   • 二度或三度房室传导阻滞
6. 收缩压≥130 mmHg 和/或舒张压≥80 mmHg 在筛选时或第 -1 天，受试者将在仰卧位/半卧位，或症状性低血压或体位性低血压，这被定义为降低与之前的仰卧血压相比，站立至少 3 分钟后收缩压≥20 mmHg 和/或舒张压降低≥10 mmHg。 在筛选时接受抗高血压药物长期治疗的受试者也被排除在外。

仅第 6 组（B 部分） 如果以下任何附加标准适用，受试者将被排除在试验之外（仅第 6 组）：

1. 在签署 ICF 时因当前精神分裂症住院超过 14 天的受试者，不包括因社会心理原因住院。
2. 根据研究者的临床判断，受试者出现首发精神分裂症。
3. 与 A 部分一样具有 12 导联 ECG 排除的受试者，但将允许 B 部分中的右束支传导阻滞。
4. 收缩压 >130 mmHg 和/或舒张压 >80 mmHg 在筛选时或第 -1 天以及患有体位性低血压的受试者，定义为收缩压降低≥20 mmHg 和/或舒张压降低≥10 mmHg与筛选或第 -1 天的平均静息仰卧/半卧位血压相比，站立至少 3 分钟后的血压将被排除在外。 心率为 90 bpm 的受试者。 在筛选时接受抗高血压药物长期治疗的受试者也被排除在外。