Un essai à doses multiples croissantes de CVL-231 chez des sujets atteints de schizophrénie

Critère d'intégration:

1. Sujets avec un diagnostic primaire de schizophrénie selon le DSM-5, tel que confirmé par le MINI.
2. Sujets avec les scores suivants sur les PANS au moment de la signature de l'ICF et au jour -1: • Sous-échelle positive 7 (hostilité) ≤3 (normal à modéré) • Sous-échelle de psychopathologie générale 8 (non coopérative) ≤3 (normal à modéré)
3. Sujets présentant les scores suivants (symptômes normaux à légers) au moment de la signature de l'ICF et au jour -1 : • Tous les éléments individuels du SAS modifié (M-SAS)
4. Indice de masse corporelle de 17,5 à 38,0 kg/m2 et poids corporel total > 50 kg (110 lb).

Cohortes 1 à 5 (Partie A) :

Les sujets sont éligibles pour être inclus dans l'essai (cohortes 1 à 5) uniquement si tous les critères supplémentaires suivants s'appliquent :

1. Sujets masculins et féminins, âgés de 18 à 50 ans inclus.
2. Sujets avec un score sur le CGI-S ≤ 4 (normal à modérément malade) au moment de la signature de l'ICF et au jour -1.
3. Sujets avec un score total PANSS ≤ 80 au moment de la signature de l'ICF et au jour -1.

Cohorte 6 (Partie B) :

Les sujets sont éligibles pour être inclus dans l'essai (cohorte 6) uniquement si tous les critères supplémentaires suivants s'appliquent :

1. Sujets masculins et féminins, âgés de 18 à 55 ans inclus.
2. Sujets avec un score sur le CGI-S ≥ 4 (modérément à gravement malades) au moment de la signature de l'ICF et au jour -1.

3. Sujets avec un score total PANSS ≥ 80 au moment de la signature de l'ICF et au jour -1. De plus, les sujets doivent obtenir un score ≥ 4 (modéré ou supérieur) pour ≥ 2 des éléments suivants de l'échelle positive au moment de la signature de l'ICF et au jour -1 :

   • Échelle positive 1 (délires)
   • Échelle positive 2 (désorganisation conceptuelle)
   • Échelle positive 3 (comportement hallucinatoire)
   • Échelle positive 6 (méfiance/persécution)
4. Sujets ayant des antécédents de rechute et/ou d'exacerbation des symptômes lorsqu'ils ne reçoivent pas de traitement antipsychotique, à l'exclusion de l'épisode en cours.
5. Les sujets doivent présenter une exacerbation aiguë ou une rechute des symptômes, avec apparition moins de 2 mois avant la signature de l'ICF.

Critère d'exclusion:

1. Sujets avec un diagnostic DSM-5 actuel autre que la schizophrénie, y compris, mais sans s'y limiter, un retard mental ; trouble schizo-affectif; trouble schizophréniforme; dépression psychotique; trouble dépressif majeur; trouble bipolaire; trouble de stress post-traumatique; trouble anxieux généralisé, trouble obsessionnel compulsif, troubles du comportement alimentaire (boulimie, anorexie), ou autres troubles anxieux comme diagnostic principal (les sujets présentant des symptômes anxieux secondaires à la schizophrénie sont admis) ; délire, démence, amnésique ou autres troubles cognitifs. En outre, les sujets présentant un trouble de la personnalité limite, paranoïaque, histrionique, schizotypique, schizoïde ou antisocial.
2. Sujets atteints de schizophrénie considérés comme résistants/réfractaires au traitement antipsychotique par leurs antécédents ou qui avaient des antécédents de non-réponse à la clozapine ou de réponse au traitement par la clozapine uniquement.
3. - Sujets atteints d'EPS traités avec un médicament nécessitant une modification de la dose et/ou un nouveau traitement dans les 6 mois précédant la signature de l'ICF.
4. Sujets ayant des antécédents actuels d'importants troubles pulmonaires, gastro-intestinaux, rénaux, hépatiques, métaboliques, endocriniens (y compris le diabète sucré nouvellement diagnostiqué ou les sujets atteints de diabète sucré connu avec hémoglobine glycosylée (HbA1c)> 7,5 %), maladie hématologique, immunologique, psychiatrique (à l'exclusion de la schizophrénie) ou neurologique.
5. Sujets ayant des antécédents actuels ou passés de maladie cardiovasculaire importante.
6. Sujets ayant présenté des symptômes dépressifs aigus au cours des 30 derniers jours.
7. Sujets souffrant d'épilepsie ou ayant des antécédents de convulsions, à l'exception d'un seul épisode convulsif, par exemple, une convulsion fébrile infantile ou une convulsion liée à un traumatisme ou à un sevrage alcoolique.
8. Une infection active du système nerveux central, une maladie démyélinisante, une maladie neurologique dégénérative, un retard mental ou toute maladie du système nerveux central jugée évolutive.
9. Antécédents de troubles modérés à graves liés à la consommation de substances ou d'alcool (à l'exclusion de la nicotine ou de la caféine) selon les critères du DSM-5 dans les 12 mois précédant la signature de l'ICF.
10. Sujets qui répondent "Oui" à l'item 4 Idées suicidaires du C-SSRS (Idées suicidaires actives avec une certaine intention d'agir, sans plan spécifique) et dont l'épisode le plus récent répondant aux critères de cet item 4 du C-SSRS s'est produit au cours des 6 derniers mois, OU Sujets qui répondent «Oui» à l'élément 5 des idées suicidaires du C-SSRS (idées suicidaires actives avec plan et intention spécifiques).
11. Séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine ou syndrome d'immunodéficience acquise, hépatite chronique B ou C.
12. Sujet avec un dépistage urinaire positif pour les drogues illicites ou un alcootest positif pour l'alcool.
13. Sujets présentant des résultats de tests de laboratoire anormaux médicalement significatifs, des résultats de signes vitaux ou des résultats d'ECG.
14. Sujets ayant reçu une stimulation magnétique transcrânienne ou une thérapie électroconvulsive dans les 60 jours suivant le dépistage.
15. Toute condition pouvant affecter l'absorption des médicaments, y compris les résections intestinales, la chirurgie bariatrique de perte de poids ou la gastrectomie (cela n'inclut pas l'anneau gastrique).
16. Sujets ayant des difficultés à avaler.
17. Sujets ayant des antécédents de syndrome malin des neuroleptiques.
18. Sujet qui refuse de s'abstenir d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse ou d'aliments ou de boissons contenant de l'orange de Séville.

Cohortes 1 à 5 (Partie A) Les sujets sont exclus de l'essai (Cohortes 1 à 5) si l'un des critères supplémentaires suivants s'applique :

1. Sujets ayant subi une psychose nécessitant une hospitalisation dans les 6 mois précédant la signature de l'ICF.
2. - Sujets ayant souffert de psychose nécessitant un changement de leur médicament antipsychotique (type de médicament ou dose) dans les 3 mois précédant la signature de l'ICF.
3. Sujets qui remplissent l'une des restrictions alimentaires suivantes : • Antécédents de consommation chronique de > 400 mg/jour de boissons ou d'aliments contenant de la caféine • Refuse de s'abstenir d'aliments contenant de la caféine ou de boissons contenant de la caféine pendant 48 heures avant le jour -1 jusqu'au suivi up Visite • Refuse de s'abstenir de boire de l'alcool depuis 7 jours avant le jour -1 jusqu'à la visite de suivi
4. Sujets ayant participé à un essai clinique dans les 60 jours précédant la signature de l'ICF.

5. Sujets avec un ECG à 12 dérivations démontrant l'un des éléments suivants :

   • Morphologies anormales de l'onde ST-T pouvant interférer avec l'analyse QT, telles qu'une extrémité plate ou mal définie de l'onde T ou des ondes U proéminentes
   • Hypertrophie ventriculaire gauche
   • Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque QTcF > 450 msec
   • Intervalle QRS > 110 ms
   • Bloc de branche gauche ou droit
   • Intervalle PR > 240 ms
   • Fréquence cardiaque 90 bpm
   • Bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré
6. La pression artérielle systolique ≥130 mmHg et/ou la pression artérielle diastolique ≥80 mmHg au dépistage ou au jour -1, seront prises avec des sujets en décubitus dorsal/semi-allongé, ou une hypotension symptomatique, ou une hypotension orthostatique, qui est définie comme une diminution de ≥20 mmHg de la tension artérielle systolique et/ou une diminution de ≥10 mmHg de la tension artérielle diastolique après au moins 3 minutes en position debout par rapport à la tension artérielle en décubitus dorsal immédiatement précédente. Les sujets qui reçoivent un traitement chronique avec des médicaments antihypertenseurs lors du dépistage sont également exclus.

Cohorte 6 (partie B) uniquement Les sujets sont exclus de l'essai (cohorte 6 uniquement) si l'un des critères supplémentaires suivants s'applique :

1. Sujets qui ont été hospitalisés > 14 jours pour l'épisode actuel de schizophrénie au moment de la signature de l'ICF, à l'exclusion de l'hospitalisation pour des raisons psychosociales.
2. Sujets présentant un premier épisode de schizophrénie, selon le jugement clinique de l'investigateur.
3. Sujets avec une exclusion d'ECG à 12 dérivations comme dans la partie A, mais qui autoriseront un bloc de branche droit dans la partie B.
4. Pression artérielle systolique > 130 mmHg et/ou tension artérielle diastolique >80 mmHg lors de la sélection ou au jour -1 et sujets présentant une hypotension orthostatique, définie comme une diminution de ≥20 mmHg de la pression artérielle systolique et/ou une diminution de ≥10 mmHg de la pression artérielle diastolique la pression artérielle après au moins 3 minutes en position debout par rapport à la pression artérielle moyenne au repos en décubitus dorsal/semi-allongé au dépistage ou au jour -1, sera exclue. Sujets avec une fréquence cardiaque de 90 bpm. Les sujets qui reçoivent un traitement chronique avec des médicaments antihypertenseurs lors du dépistage sont également exclus.