Um ensaio de múltiplas doses ascendentes de CVL-231 em indivíduos com esquizofrenia

Critério de inclusão:

1. Indivíduos com diagnóstico primário de esquizofrenia de acordo com o DSM-5, conforme confirmado pelo MINI.
2. Indivíduos com as seguintes pontuações no PANSS no momento da assinatura do ICF e no Dia -1: • Subescala Positiva 7 (hostilidade) ≤3 (normal a moderada) • Subescala 8 de Psicopatologia Geral (falta de cooperação) ≤3 (normal a moderada)
3. Indivíduos com as seguintes pontuações (sintomas normais a leves) no momento da assinatura do ICF e no Dia -1: • Todos os itens individuais do SAS Modificado (M-SAS)
4. Índice de massa corporal de 17,5 a 38,0 kg/m2 e peso corporal total > 50 kg (110 lbs).

Coortes 1 a 5 (Parte A):

Os indivíduos são elegíveis para serem incluídos no estudo (Coortes 1 a 5) somente se todos os seguintes critérios adicionais se aplicarem:

1. Sujeitos masculinos e femininos, com idades entre 18 e 50 anos, inclusive.
2. Indivíduos com pontuação no CGI-S ≤4 (normal a moderadamente doente) no momento da assinatura do ICF e no Dia -1.
3. Indivíduos com pontuação total PANSS ≤80 no momento da assinatura do ICF e no Dia -1.

Coorte 6 (Parte B):

Os indivíduos são elegíveis para serem incluídos no estudo (Coorte 6) somente se todos os seguintes critérios adicionais se aplicarem:

1. Sujeitos masculinos e femininos, com idades entre 18 e 55 anos, inclusive.
2. Indivíduos com pontuação no CGI-S ≥4 (doença moderada a grave) no momento da assinatura do ICF e no Dia -1.

3. Indivíduos com pontuação total PANSS ≥80 no momento da assinatura do ICF e no Dia -1. Além disso, os indivíduos devem atingir uma pontuação de ≥4 (moderada ou superior) para ≥2 dos seguintes itens da Escala Positiva no momento da assinatura do ICF e no Dia -1:

   • Escala Positiva 1 (delírios)
   • Escala Positiva 2 (desorganização conceitual)
   • Escala Positiva 3 (comportamento alucinatório)
   • Escala Positiva 6 (desconfiança/perseguição)
4. Indivíduos com histórico de recaída e/ou exacerbação de sintomas quando não receberam tratamento antipsicótico, excluindo o episódio atual.
5. Os indivíduos devem estar experimentando uma exacerbação aguda ou recaída dos sintomas, com início menos de 2 meses antes da assinatura do ICF.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com um diagnóstico atual do DSM-5 diferente de esquizofrenia, incluindo, mas não limitado a, retardo mental; transtorno esquizoafetivo; transtorno esquizofreniforme; depressão psicótica; transtorno depressivo maior; transtorno bipolar; transtorno de estresse pós-traumático; transtorno de ansiedade generalizada, transtorno obsessivo compulsivo, transtornos alimentares (bulimia, anorexia) ou outros transtornos de ansiedade como diagnóstico primário (indivíduos com sintomas de ansiedade secundários à esquizofrenia são permitidos); delírio, demência, amnéstico ou outros distúrbios cognitivos. Além disso, indivíduos com transtorno de personalidade limítrofe, paranóide, histriônico, esquizotípico, esquizóide ou antissocial.
2. Indivíduos com esquizofrenia que foram considerados resistentes/refratários ao tratamento antipsicótico pela história ou que tiveram uma história de falha na resposta à clozapina ou resposta apenas ao tratamento com clozapina.
3. Indivíduos com EPS sendo tratados com um medicamento que exigiu modificação da dose e/ou novo tratamento dentro de 6 meses antes da assinatura do TCLE.
4. Indivíduos com histórico atual de doença pulmonar, gastrointestinal, renal, hepática, metabólica e endócrina significativa (incluindo diabetes mellitus recém-diagnosticado ou indivíduos com diabetes mellitus conhecido com hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7,5%), hematológica, imunológica, psiquiátrica (excluindo esquizofrenia) ou neurológica.
5. Indivíduos com histórico atual ou passado de doença cardiovascular significativa.
6. Indivíduos que apresentaram sintomas depressivos agudos nos últimos 30 dias.
7. Indivíduos com epilepsia ou histórico de convulsões, exceto por um único episódio de convulsão, por exemplo, uma convulsão febril na infância ou uma convulsão relacionada a trauma ou abstinência de álcool.
8. Uma infecção ativa do sistema nervoso central, doença desmielinizante, doença neurológica degenerativa, retardo mental ou qualquer doença do sistema nervoso central considerada progressiva.
9. Histórico de transtorno moderado a grave por uso de substâncias ou álcool (excluindo nicotina ou cafeína) de acordo com os critérios do DSM-5 nos 12 meses anteriores à assinatura do ICF.
10. Indivíduos que responderam "Sim" no Item 4 de Ideação Suicida do C-SSRS (Ideação Suicida Ativa com Alguma Intenção de Agir, Sem Plano Específico) e cujo episódio mais recente preenchendo os critérios para este Item 4 do C-SSRS ocorreu nos últimos 6 meses, OU Sujeitos que respondem "Sim" no Item 5 de Ideação Suicida do C-SSRS (Ideação Suicida Ativa com Plano e Intenção Específicos).
11. Status soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana ou síndrome da imunodeficiência adquirida, hepatite B ou C crônica.
12. Indivíduo com exame de urina positivo para drogas ilícitas ou teste do bafômetro positivo para álcool.
13. Indivíduos com resultados de testes laboratoriais anormais clinicamente significativos, resultados de sinais vitais ou achados de ECG.
14. Indivíduos que receberam estimulação magnética transcraniana ou terapia eletroconvulsiva dentro de 60 dias após a triagem.
15. Qualquer condição que possivelmente afete a absorção do medicamento, incluindo ressecções intestinais, cirurgia bariátrica para perda de peso ou gastrectomia (isso não inclui banda gástrica).
16. Sujeitos com dificuldade para engolir.
17. Indivíduos com história de síndrome neuroléptica maligna.
18. Indivíduo que se recusa a abster-se de alimentos ou bebidas contendo toranja, ou alimentos ou bebidas contendo laranja de Sevilha.

Coortes 1 a 5 (Parte A) Os indivíduos são excluídos do estudo (Coortes 1 a 5) se algum dos seguintes critérios adicionais se aplicar:

1. Indivíduos que sofreram psicose exigindo hospitalização nos 6 meses anteriores à assinatura do ICF.
2. Indivíduos que sofreram psicose exigindo uma mudança em sua medicação antipsicótica (seja tipo de medicamento ou dose) nos 3 meses anteriores à assinatura do ICF.
3. Indivíduos que cumprem qualquer uma das seguintes restrições dietéticas: • Histórico de consumo crônico de >400 mg/dia de bebidas ou alimentos que contenham cafeína • Recusa-se a se abster de alimentos ou bebidas com cafeína por 48 horas antes do Dia -1 até Seguir Consulta • Recusa-se a abster-se de álcool desde 7 dias antes do Dia -1 até a Visita de Acompanhamento
4. Indivíduos que participaram de qualquer ensaio clínico nos 60 dias anteriores à assinatura do TCLE.

5. Indivíduos com um ECG de 12 derivações demonstrando qualquer um dos seguintes:

   • Morfologias anormais da onda ST-T que podem interferir na análise do QT, como final plano ou mal definido da onda T ou ondas U proeminentes
   • Hipertrofia ventricular esquerda
   • Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca QTcF >450 mseg
   • Intervalo QRS >110 mseg
   • Bloqueio de ramo esquerdo ou direito
   • Intervalo PR >240 mseg
   • Frequência cardíaca 90 bpm
   • Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau
6. Pressão arterial sistólica ≥130 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥80 mmHg na Triagem ou Dia -1, será medida com indivíduos na posição supina/semi-reclinada, ou hipotensão sintomática, ou hipotensão ortostática, que é definida como uma diminuição de ≥20 mmHg na pressão arterial sistólica e/ou uma diminuição de ≥10 mmHg na pressão arterial diastólica após pelo menos 3 minutos de pé em comparação com a pressão arterial supina imediatamente anterior. Indivíduos que estão recebendo tratamento crônico com medicamentos anti-hipertensivos na triagem também são excluídos.

Coorte 6 (Parte B) Somente os indivíduos são excluídos do estudo (somente Coorte 6) se algum dos seguintes critérios adicionais se aplicar:

1. Indivíduos que estiveram internados >14 dias pelo episódio atual de esquizofrenia no momento da assinatura do TCLE, excluindo internação por motivos psicossociais.
2. Indivíduos apresentando um primeiro episódio de esquizofrenia, com base no julgamento clínico do investigador.
3. Indivíduos com exclusão de ECG de 12 derivações como na Parte A, mas permitirão bloqueio de ramo direito na Parte B.
4. Pressão arterial sistólica >130 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >80 mmHg na Triagem ou Dia -1 e indivíduos com hipotensão ortostática, definida como uma diminuição de ≥20 mmHg na pressão arterial sistólica e/ou uma diminuição de ≥10 mmHg na diastólica a pressão arterial após pelo menos 3 minutos de pé em comparação com a pressão arterial média em repouso supino/semi-reclinado na Triagem ou no Dia -1, será excluída. Indivíduos com frequência cardíaca de 90 bpm. Indivíduos que estão recebendo tratamento crônico com medicamentos anti-hipertensivos na triagem também são excluídos.