Test vícenásobné vzestupné dávky CVL-231 u subjektů se schizofrenií

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty s primární diagnózou schizofrenie podle DSM-5, jak potvrdilo MINI.
2. Subjekty s následujícím skóre na PANSS v době podepsání ICF a v den -1: • Pozitivní subškála 7 (nepřátelství) ≤ 3 (normální až střední) • Obecná psychopatologická subškála 8 (nespolupráce) ≤ 3 (normální až střední)
3. Subjekty s následujícím skóre (normální až mírné příznaky) v době podepsání ICF a v den -1: • Všechny jednotlivé položky modifikovaného SAS (M-SAS)
4. Index tělesné hmotnosti 17,5 až 38,0 kg/m2 a celková tělesná hmotnost > 50 kg (110 liber).

Kohorty 1 až 5 (část A):

Subjekty mohou být zahrnuty do studie (skupiny 1 až 5), pouze pokud platí všechna následující dodatečná kritéria:

1. Muži a ženy ve věku 18 až 50 let včetně.
2. Subjekty se skóre na CGI-S ≤4 (normální až středně nemocní) v době podepsání ICF a v den -1.
3. Subjekty s celkovým skóre PANSS ≤80 v době podepsání ICF a v den -1.

Kohorta 6 (část B):

Subjekty mohou být zařazeny do studie (Kohorta 6), pouze pokud platí všechna následující dodatečná kritéria:

1. Muži a ženy ve věku 18 až 55 let včetně.
2. Subjekty se skóre na CGI-S ≥4 (středně až těžce nemocné) v době podepsání ICF a v den -1.

3. Subjekty s celkovým skóre PANSS ≥80 v době podepsání ICF a v den -1. Kromě toho musí subjekty dosáhnout skóre ≥4 (střední nebo vyšší) pro ≥2 z následujících položek pozitivní škály v době podpisu ICF a v den -1:

   • Pozitivní škála 1 (klamy)
   • Pozitivní škála 2 (pojmová dezorganizace)
   • Pozitivní škála 3 (halucinační chování)
   • Pozitivní stupnice 6 (podezřívavost/pronásledování)
4. Jedinci s anamnézou relapsu a/nebo exacerbace symptomů, když nedostávali antipsychotické léčení, s výjimkou současné epizody.
5. Subjekty musí zažívat akutní exacerbaci nebo recidivu symptomů s nástupem méně než 2 měsíce před podepsáním ICF.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty se současnou diagnózou DSM-5 jinou než schizofrenie včetně, ale bez omezení na uvedené, mentální retardace; schizoafektivní porucha; schizofreniformní porucha; psychotické deprese; velká depresivní porucha; bipolární porucha; posttraumatická stresová porucha; generalizovaná úzkostná porucha, obsedantně kompulzivní porucha, poruchy příjmu potravy (bulimie, anorexie) nebo jiné úzkostné poruchy jako primární diagnóza (jsou povoleny subjekty se symptomy úzkosti sekundárními ke schizofrenii); delirium, demence, amnestické nebo jiné kognitivní poruchy. Také subjekty s hraniční, paranoidní, histrionskou, schizotypní, schizoidní nebo antisociální poruchou osobnosti.
2. Jedinci se schizofrenií, kteří byli v anamnéze považováni za rezistentní/refrakterní k antipsychotické léčbě nebo kteří v anamnéze nereagovali na klozapin nebo reagovali pouze na léčbu klozapinem.
3. Subjekty s EPS léčené medikací, která vyžadovala úpravu dávky a/nebo novou léčbu během 6 měsíců před podepsáním ICF.
4. Subjekty se současnou anamnézou významného plicního, gastrointestinálního, renálního, jaterního, metabolického, endokrinního (včetně nově diagnostikovaného diabetes mellitus nebo subjektů se známým diabetes mellitus s glykosylovaným hemoglobinem (HbA1c) > 7,5 %), hematologické, imunologické, psychiatrické (kromě schizofrenie) nebo neurologické onemocnění.
5. Subjekty se současnou nebo minulou anamnézou významného kardiovaskulárního onemocnění.
6. Subjekty, které zaznamenaly akutní depresivní symptomy během posledních 30 dnů.
7. Subjekty s epilepsií nebo záchvaty v anamnéze, s výjimkou jedné epizody záchvatu, např. dětského febrilního záchvatu nebo záchvatu souvisejícího s traumatem nebo abstinencí alkoholu.
8. Aktivní infekce centrálního nervového systému, demyelinizační onemocnění, degenerativní neurologické onemocnění, mentální retardace nebo jakékoli onemocnění centrálního nervového systému považované za progresivní.
9. Anamnéza středně těžké až těžké poruchy užívání návykových látek nebo alkoholu (kromě nikotinu nebo kofeinu) podle kritérií DSM-5 během 12 měsíců před podepsáním ICF.
10. Subjekty, které odpověděly „Ano“ na bod 4 C-SSRS Suicidal Ideation (Aktivní sebevražedné myšlenky s určitým úmyslem jednat, bez konkrétního plánu) a jejichž poslední epizoda splňující kritéria pro tento bod 4 C-SSRS se odehrála během posledních 6 měsíců, NEBO Subjekty, které odpoví "Ano" na C-SSRS Suicidal Ideation Bod 5 (Aktivní sebevražedné myšlenky se specifickým plánem a záměrem).
11. Séropozitivní stav viru lidské imunodeficience nebo syndrom získané imunodeficience, chronická hepatitida B nebo C.
12. Subjekt s pozitivním testem na drogy v moči na nelegální drogy nebo pozitivní dechovou zkouškou na alkohol.
13. Subjekty s lékařsky významnými abnormálními výsledky laboratorních testů, výsledky vitálních funkcí nebo nálezy EKG.
14. Subjekty, které dostaly transkraniální magnetickou stimulaci nebo elektrokonvulzivní terapii do 60 dnů od screeningu.
15. Jakýkoli stav, který může ovlivnit vstřebávání léku, včetně resekcí střeva, bariatrické operace na snížení hmotnosti nebo gastrektomie (toto nezahrnuje bandáž žaludku).
16. Subjekty s obtížemi při polykání.
17. Subjekty s anamnézou neuroleptického maligního syndromu.
18. Subjekt, který se odmítá zdržet jídla nebo nápojů obsahujících grapefruity nebo potravin nebo nápojů obsahujících sevillský pomeranč.

Skupiny 1 až 5 (část A) Subjekty jsou ze studie vyloučeny (skupiny 1 až 5), pokud platí kterékoli z následujících dodatečných kritérií:

1. Subjekty, které prodělaly psychózu vyžadující hospitalizaci během 6 měsíců před podepsáním ICF.
2. Subjekty, které prodělaly psychózu vyžadující změnu jejich antipsychotické medikace (buď typu léku nebo dávky) během 3 měsíců před podepsáním ICF.
3. Subjekty, které splňují některé z následujících dietních omezení: • Chronická konzumace > 400 mg/den nápojů nebo potravin obsahujících kofein • Odmítají se zdržovat potravin obsahujících kofein nebo nápojů obsahujících kofein po dobu 48 hodin před Dnem -1 až do Follow nahoru Návštěva • Odmítne se zdržet alkoholu 7 dní před dnem -1 prostřednictvím následné návštěvy
4. Subjekty, které se zúčastnily jakékoli klinické studie během 60 dnů před podpisem ICF.

5. Subjekty s 12svodovým EKG prokazujícím některou z následujících skutečností:

   • Abnormální morfologie vlny ST-T, které mohou interferovat s analýzou QT, jako je plochý nebo špatně definovaný konec vlny T nebo výrazné U vlny
   • Hypertrofie levé komory
   • QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci QTcF >450 ms
   • QRS interval >110 msec
   • Blok levého nebo pravého svazku
   • PR interval >240 msec
   • Tepová frekvence 90 tepů za minutu
   • Atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně
6. Systolický krevní tlak ≥130 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥80 mmHg při screeningu nebo v den -1 bude měřen u subjektů v poloze na zádech/pole ležet nebo symptomatická hypotenze nebo ortostatická hypotenze, která je definována jako snížení o ≥20 mmHg systolického krevního tlaku a/nebo snížení diastolického krevního tlaku o ≥10 mmHg po alespoň 3 minutách stání ve srovnání s bezprostředně předchozím krevním tlakem vleže. Subjekty, které při screeningu dostávají chronickou léčbu antihypertenzivy, jsou rovněž vyloučeny.

Pouze kohorta 6 (část B) Subjekty jsou vyloučeny ze studie (pouze kohorta 6), pokud platí kterékoli z následujících dodatečných kritérií:

1. Subjekty, které byly hospitalizovány > 14 dní pro současnou epizodu schizofrenie v době podpisu ICF, s výjimkou hospitalizace z psychosociálních důvodů.
2. Subjekty vykazující první epizodu schizofrenie na základě klinického úsudku zkoušejícího.
3. Subjekty s vyloučením 12svodového EKG jako v části A, ale umožní blokaci pravého raménka v části B.
4. Systolický krevní tlak >130 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >80 mmHg při screeningu nebo v den -1 a subjekty s ortostatickou hypotenzí, definovanou jako pokles systolického krevního tlaku o ≥20 mmHg a/nebo pokles diastolického tlaku o ≥10 mmHg krevní tlak po alespoň 3 minutách stání ve srovnání s průměrným krevním tlakem v klidu vleže/napůl ležící při screeningu nebo v den -1, bude vyloučen. Subjekty se srdeční frekvencí 90 tepů/min. Subjekty, které při screeningu dostávají chronickou léčbu antihypertenzivy, jsou rovněž vyloučeny.