Un ensayo de dosis múltiples ascendentes de CVL-231 en sujetos con esquizofrenia

Criterios de inclusión:

1. Sujetos con un diagnóstico primario de esquizofrenia según el DSM-5, según lo confirmado por el MINI.
2. Sujetos con las siguientes puntuaciones en la PANSS en el momento de firmar ICF y en el día -1: • Subescala positiva 7 (hostilidad) ≤3 (normal a moderado) • Subescala de psicopatología general 8 (falta de cooperación) ≤3 (normal a moderado)
3. Sujetos con las siguientes puntuaciones (síntomas normales a leves) en el momento de firmar ICF y en el día -1: • Todos los elementos individuales del SAS modificado (M-SAS)
4. Índice de masa corporal de 17,5 a 38,0 kg/m2 y un peso corporal total >50 kg (110 lbs).

Cohortes 1 a 5 (Parte A):

Los sujetos son elegibles para ser incluidos en el ensayo (cohortes 1 a 5) solo si se aplican todos los siguientes criterios adicionales:

1. Sujetos masculinos y femeninos, de 18 a 50 años, inclusive.
2. Sujetos con una puntuación en el CGI-S ≤4 (normal a moderadamente enfermo) en el momento de firmar ICF y en el Día -1.
3. Sujetos con una puntuación total de PANSS de ≤80 en el momento de firmar ICF y en el Día -1.

Cohorte 6 (Parte B):

Los sujetos son elegibles para ser incluidos en el ensayo (cohorte 6) solo si se aplican todos los siguientes criterios adicionales:

1. Sujetos masculinos y femeninos, de 18 a 55 años, inclusive.
2. Sujetos con una puntuación en el CGI-S ≥4 (enfermos de moderados a graves) en el momento de firmar el ICF y en el Día -1.

3. Sujetos con una puntuación total de PANSS de ≥80 en el momento de firmar ICF y en el Día -1. Además, los sujetos deben cumplir con un puntaje de ≥4 (moderado o mayor) para ≥2 de los siguientes elementos de la escala positiva en el momento de firmar la ICF y en el día -1:

   • Positivo Escala 1 (delirios)
   • Escala Positiva 2 (desorganización conceptual)
   • Escala positiva 3 (conducta alucinatoria)
   • Escala Positiva 6 (suspicacia/persecución)
4. Sujetos con antecedentes de recaída y/o exacerbación de síntomas cuando no reciben tratamiento antipsicótico, excluyendo el episodio actual.
5. Los sujetos deben estar experimentando una exacerbación aguda o una recaída de los síntomas, con un inicio de menos de 2 meses antes de firmar ICF.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con un diagnóstico DSM-5 actual que no sea esquizofrenia, incluidos, entre otros, retraso mental; trastorno esquizoafectivo; trastorno esquizofreniforme; depresión psicótica; trastorno depresivo mayor; trastorno bipolar; Trastorno de estrés postraumático; trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos alimentarios (bulimia, anorexia), u otros trastornos de ansiedad como diagnóstico primario (se permiten sujetos con síntomas de ansiedad secundarios a esquizofrenia); delirio, demencia, amnésicos, u otros trastornos cognitivos. También, sujetos con trastorno límite, paranoico, histriónico, esquizotípico, esquizoide o antisocial de la personalidad.
2. Sujetos con esquizofrenia que se consideraron resistentes/refractarios al tratamiento antipsicótico por antecedentes o que tenían antecedentes de falta de respuesta a la clozapina o respuesta al tratamiento con clozapina solamente.
3. Sujetos con SEP en tratamiento con un medicamento que requirió modificación de dosis y/o nuevo tratamiento dentro de los 6 meses previos a la firma de ICF.
4. Sujetos con antecedentes actuales de enfermedades pulmonares, gastrointestinales, renales, hepáticas, metabólicas, endocrinas significativas (incluyendo diabetes mellitus recién diagnosticada o sujetos con diabetes mellitus conocida con hemoglobina glicosilada (HbA1c) >7,5 %), enfermedad hematológica, inmunológica, psiquiátrica (excluyendo la esquizofrenia) o neurológica.
5. Sujetos con antecedentes actuales o pasados ​​de enfermedad cardiovascular significativa.
6. Sujetos que experimentaron síntomas depresivos agudos en los últimos 30 días.
7. Sujetos con epilepsia o antecedentes de convulsiones, excepto por un único episodio de convulsiones, por ejemplo, una convulsión febril infantil o una convulsión relacionada con un trauma o abstinencia de alcohol.
8. Una infección activa del sistema nervioso central, enfermedad desmielinizante, enfermedad neurológica degenerativa, retraso mental o cualquier enfermedad del sistema nervioso central que se considere progresiva.
9. Antecedentes de trastorno por consumo de alcohol o sustancias de moderado a grave (excluidas la nicotina o la cafeína) según los criterios del DSM-5 en los 12 meses anteriores a la firma del ICF.
10. Sujetos que respondieron "Sí" en el ítem 4 de Ideación suicida de la C-SSRS (Ideación suicida activa con alguna intención de actuar, sin un plan específico) y cuyo episodio más reciente que cumplió con los criterios para este ítem 4 de la C-SSRS ocurrió en los últimos 6 meses, O Sujetos que respondieron "Sí" en el ítem 5 de Ideación suicida de la C-SSRS (Ideación suicida activa con plan e intención específicos).
11. Estado seropositivo al virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida, hepatitis crónica B o C.
12. Sujeto con una prueba de drogas en orina positiva para drogas ilícitas o una prueba de alcoholemia positiva.
13. Sujetos con resultados de pruebas de laboratorio anormales médicamente significativos, resultados de signos vitales o hallazgos de ECG.
14. Sujetos que recibieron estimulación magnética transcraneal o terapia electroconvulsiva dentro de los 60 días previos a la selección.
15. Cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco, incluidas las resecciones intestinales, la cirugía bariátrica para perder peso o la gastrectomía (esto no incluye la banda gástrica).
16. Sujetos con dificultad para tragar.
17. Sujetos con antecedentes de síndrome neuroléptico maligno.
18. Sujeto que se niega a abstenerse de alimentos o bebidas que contengan pomelo, o alimentos o bebidas que contengan naranja amarga.

Cohortes 1 a 5 (Parte A) Los sujetos se excluyen del ensayo (Cohortes 1 a 5) si se aplica cualquiera de los siguientes criterios adicionales:

1. Sujetos que hayan experimentado psicosis que requiera hospitalización dentro de los 6 meses anteriores a la firma de ICF.
2. Sujetos que experimentaron psicosis que requirieron un cambio en su medicación antipsicótica (ya sea el tipo de fármaco o la dosis) dentro de los 3 meses anteriores a la firma de ICF.
3. Sujetos que cumplan con cualquiera de las siguientes restricciones dietéticas: • Historial de consumo crónico de >400 mg/día de bebidas o alimentos que contengan cafeína • Se niegue a abstenerse de alimentos o bebidas con cafeína durante las 48 horas previas al día -1 hasta el seguimiento arriba Visita • Se niega a abstenerse de beber alcohol desde los 7 días anteriores al Día -1 hasta la Visita de seguimiento
4. Sujetos que hayan participado en algún ensayo clínico dentro de los 60 días anteriores a la firma del ICF.

5. Sujetos con un ECG de 12 derivaciones que demuestre cualquiera de los siguientes:

   • Morfologías anormales de la onda ST-T que pueden interferir con el análisis del intervalo QT, como un extremo plano o mal definido de la onda T u ondas U prominentes
   • Hipertrofia del ventrículo izquierdo
   • Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca QTcF >450 ms
   • Intervalo QRS >110 ms
   • Bloqueo de rama derecha o izquierda
   • Intervalo PR >240 ms
   • Frecuencia cardíaca 90 lpm
   • Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado
6. La presión arterial sistólica ≥130 mmHg y/o la presión arterial diastólica ≥80 mmHg en la selección o el día -1, se tomará con sujetos en posición supina/semirreclinada, o hipotensión sintomática, o hipotensión ortostática, que se define como una disminución de ≥20 mmHg en la presión arterial sistólica y/o una disminución de ≥10 mmHg en la presión arterial diastólica después de al menos 3 minutos de estar de pie en comparación con la presión arterial en decúbito supino inmediatamente anterior. También se excluyen los sujetos que están recibiendo tratamiento crónico con medicamentos antihipertensivos en la selección.

Cohorte 6 (Parte B) Solo Los sujetos están excluidos del ensayo (solo Cohorte 6) si se aplica cualquiera de los siguientes criterios adicionales:

1. Sujetos que hayan estado hospitalizados > 14 días por el episodio actual de esquizofrenia en el momento de firmar el CIF, excluyendo la hospitalización por motivos psicosociales.
2. Sujetos que presentan un primer episodio de esquizofrenia, según el juicio clínico del investigador.
3. Sujetos con una exclusión de ECG de 12 derivaciones como en la Parte A pero que permitirán el bloqueo de rama derecha en la Parte B.
4. Presión arterial sistólica >130 mmHg y/o presión arterial diastólica >80 mmHg en la selección o el día -1 y sujetos con hipotensión ortostática, definida como una disminución de ≥20 mmHg en la presión arterial sistólica y/o una disminución de ≥10 mmHg en la diastólica Se excluirá la presión arterial después de al menos 3 minutos de estar de pie en comparación con la presión arterial promedio en reposo en posición supina/semirrecostada en la selección o el día -1. Sujetos con una frecuencia cardíaca de 90 lpm. También se excluyen los sujetos que están recibiendo tratamiento crónico con medicamentos antihipertensivos en la selección.