Eine Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen von CVL-231 bei Patienten mit Schizophrenie

Einschlusskriterien:

1. Probanden mit einer Primärdiagnose von Schizophrenie gemäß DSM-5, wie vom MINI bestätigt.
2. Probanden mit den folgenden PANSS-Werten zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF und an Tag -1: • Positive Subskala 7 (Feindseligkeit) ≤ 3 (normal bis mäßig) • Allgemeine Psychopathologie Subskala 8 (Nichtkooperationsbereitschaft) ≤ 3 (normal bis mäßig)
3. Probanden mit den folgenden Werten (normale bis leichte Symptome) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF und an Tag -1: • Alle individuellen Elemente der modifizierten SAS (M-SAS)
4. Body-Mass-Index von 17,5 bis 38,0 kg/m2 und einem Gesamtkörpergewicht >50 kg (110 lbs).

Kohorten 1 bis 5 (Teil A):

Die Probanden können nur dann in die Studie aufgenommen werden (Kohorten 1 bis 5), wenn alle der folgenden zusätzlichen Kriterien zutreffen:

1. Männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 50 Jahren.
2. Probanden mit einer Punktzahl auf dem CGI-S ≤4 (normal bis mäßig krank) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF und am Tag -1.
3. Probanden mit einem PANSS-Gesamtwert von ≤80 zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF und am Tag -1.

Kohorte 6 (Teil B):

Die Probanden können nur dann in die Studie (Kohorte 6) aufgenommen werden, wenn alle der folgenden zusätzlichen Kriterien zutreffen:

1. Männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren.
2. Probanden mit einer Punktzahl auf dem CGI-S ≥4 (mäßig bis schwer krank) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF und am Tag -1.

3. Probanden mit einem PANSS-Gesamtwert von ≥ 80 zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF und am Tag -1. Darüber hinaus müssen die Probanden zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF und am Tag -1 eine Punktzahl von ≥ 4 (mittel oder höher) für ≥ 2 der folgenden Elemente der Positivskala erreichen:

   • Positive Skala 1 (Wahnvorstellungen)
   • Positive Skala 2 (konzeptionelle Desorganisation)
   • Positive Skala 3 (halluzinatorisches Verhalten)
   • Positivskala 6 (Verdacht/Verfolgung)
4. Patienten mit einem Rückfall und/oder einer Verschlechterung der Symptome in der Vorgeschichte, wenn sie keine antipsychotische Behandlung erhalten, mit Ausnahme der aktuellen Episode.
5. Die Probanden müssen eine akute Exazerbation oder einen Rückfall der Symptome erfahren, die weniger als 2 Monate vor der Unterzeichnung der ICF einsetzen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer anderen aktuellen DSM-5-Diagnose als Schizophrenie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf geistige Behinderung; schizoaffektiven Störung; schizophreniforme Störung; psychotische Depression; Depression; bipolare Störung; posttraumatische Belastungsstörung; generalisierte Angststörung, Zwangsstörung, Essstörungen (Bulimie, Anorexie) oder andere Angststörungen als Primärdiagnose (Subjekte mit Angstsymptomen als Folge von Schizophrenie sind erlaubt); Delirium, Demenz, Amnesie oder andere kognitive Störungen. Auch Personen mit Borderline-, paranoider, histrionischer, schizotypischer, schizoider oder antisozialer Persönlichkeitsstörung.
2. Patienten mit Schizophrenie, die aufgrund ihrer Anamnese als resistent/refraktär gegenüber einer antipsychotischen Behandlung galten oder die in der Vorgeschichte auf Clozapin nicht oder nur auf eine Behandlung mit Clozapin angesprochen hatten.
3. Probanden mit EPS, die mit einem Medikament behandelt werden, das innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der ICF eine Dosisanpassung und/oder eine neue Behandlung erforderte.
4. Patienten mit einer aktuellen Vorgeschichte von signifikanten pulmonalen, gastrointestinalen, renalen, hepatischen, metabolischen, endokrinen (einschließlich neu diagnostiziertem Diabetes mellitus oder Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus mit glykosyliertem Hämoglobin (HbA1c) > 7,5 %), hämatologische, immunologische, psychiatrische (außer Schizophrenie) oder neurologische Erkrankung.
5. Probanden mit einer aktuellen oder früheren Vorgeschichte einer signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankung.
6. Probanden, bei denen in den letzten 30 Tagen akute depressive Symptome aufgetreten sind.
7. Probanden mit Epilepsie oder Anfällen in der Vorgeschichte, mit Ausnahme einer einzelnen Anfallsepisode, z. B. eines Fieberkrampfs in der Kindheit oder eines Anfalls im Zusammenhang mit einem Trauma oder Alkoholentzug.
8. Eine aktive Infektion des Zentralnervensystems, eine demyelinisierende Erkrankung, eine degenerative neurologische Erkrankung, eine geistige Behinderung oder eine als fortschreitend erachtete Erkrankung des Zentralnervensystems.
9. Vorgeschichte einer mittelschweren bis schweren Substanz- oder Alkoholkonsumstörung (außer Nikotin oder Koffein) gemäß DSM-5-Kriterien innerhalb von 12 Monaten vor Unterzeichnung der ICF.
10. Probanden, die beim C-SSRS-Suizidgedanken-Item 4 (Aktive Suizidgedanken mit gewisser Handlungsabsicht, ohne konkreten Plan) mit „Ja“ geantwortet haben und deren letzte Episode, die die Kriterien für dieses C-SSRS-Item 4 erfüllt, innerhalb der letzten 6 Monate aufgetreten ist, ODER Probanden, die auf Frage 5 zu C-SSRS-Suizidgedanken (Aktive Suizidgedanken mit spezifischem Plan und Absicht) mit „Ja“ geantwortet haben.
11. Seropositiver Status des humanen Immundefizienzvirus oder erworbenes Immunschwächesyndrom, chronische Hepatitis B oder C.
12. Subjekt mit einem positiven Urin-Drogenscreening für illegale Drogen oder einem positiven Alkoholtest für Alkohol.
13. Probanden mit medizinisch signifikanten anormalen Labortestergebnissen, Vitalfunktionsergebnissen oder EKG-Befunden.
14. Probanden, die innerhalb von 60 Tagen nach dem Screening eine transkranielle Magnetstimulation oder Elektrokrampftherapie erhalten haben.
15. Jeder Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt, einschließlich Darmresektion, bariatrischer Gewichtsabnahmeoperation oder Gastrektomie (dies schließt kein Magenband ein).
16. Probanden mit Schluckbeschwerden.
17. Probanden mit einer Vorgeschichte eines malignen neuroleptischen Syndroms.
18. Subjekt, das sich weigert, auf Grapefruit-haltige Lebensmittel oder Getränke oder Sevilla-Orangen-haltige Lebensmittel oder Getränke zu verzichten.

Kohorten 1 bis 5 (Teil A) Probanden werden von der Studie ausgeschlossen (Kohorten 1 bis 5), wenn eines der folgenden zusätzlichen Kriterien zutrifft:

1. Probanden, die innerhalb der 6 Monate vor der Unterzeichnung von ICF eine Psychose erlebt haben, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte.
2. Probanden, die innerhalb von 3 Monaten vor der Unterzeichnung von ICF eine Psychose erlebt haben, die eine Änderung ihrer antipsychotischen Medikation (entweder Medikamententyp oder Dosis) erforderte.
3. Probanden, die eine der folgenden Ernährungseinschränkungen erfüllen: • Vorgeschichte des chronischen Konsums von >400 mg/Tag koffeinhaltiger Getränke oder Lebensmittel • Weigert sich, 48 Stunden vor Tag -1 bis Folge auf koffeinhaltige Lebensmittel oder koffeinhaltige Getränke zu verzichten nach oben Besuch • Weigert sich, von 7 Tagen vor Tag -1 bis zum Folgebesuch auf Alkohol zu verzichten
4. Probanden, die innerhalb von 60 Tagen vor der Unterzeichnung von ICF an einer klinischen Studie teilgenommen haben.

5. Probanden mit einem 12-Kanal-EKG, das eines der folgenden Anzeichen zeigt:

   • Abnormale ST-T-Wellen-Morphologien, die die QT-Analyse stören können, wie z. B. ein flaches oder schlecht definiertes Ende der T-Welle oder hervorstehende U-Wellen
   • Linke ventrikuläre Hypertrophie
   • QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz QTcF >450 ms
   • QRS-Intervall >110 ms
   • Links- oder Rechtsschenkelblock
   • PR-Intervall >240 ms
   • Herzfrequenz 90 bpm
   • Atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades
6. Systolischer Blutdruck ≥ 130 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 80 mmHg beim Screening oder Tag -1, wird bei Probanden in Rückenlage/halb liegender Position oder symptomatischer Hypotonie oder orthostatischer Hypotonie, die als Abnahme definiert ist, gemessen von ≥ 20 mmHg des systolischen Blutdrucks und/oder eine Abnahme des diastolischen Blutdrucks von ≥ 10 mmHg nach mindestens 3 Minuten Stehen im Vergleich zum unmittelbar vorhergehenden Blutdruck im Liegen. Personen, die beim Screening eine chronische Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten erhalten, sind ebenfalls ausgeschlossen.

Nur Kohorte 6 (Teil B) Probanden werden von der Studie ausgeschlossen (nur Kohorte 6), wenn eines der folgenden zusätzlichen Kriterien zutrifft:

1. Probanden, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF für die aktuelle Schizophrenie-Episode > 14 Tage im Krankenhaus waren, ausgenommen Krankenhausaufenthalte aus psychosozialen Gründen.
2. Probanden mit einer ersten Episode von Schizophrenie, basierend auf der klinischen Beurteilung des Prüfarztes.
3. Probanden mit einem 12-Kanal-EKG-Ausschluss wie in Teil A, erlauben jedoch einen Rechtsschenkelblock in Teil B.
4. Systolischer Blutdruck > 130 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 80 mmHg beim Screening oder Tag -1 und Patienten mit orthostatischer Hypotonie, definiert als eine Abnahme des systolischen Blutdrucks um ≥ 20 mmHg und/oder eine Abnahme des diastolischen Blutdrucks um ≥ 10 mmHg Blutdruck nach mindestens 3 Minuten Stehen verglichen mit dem durchschnittlichen Ruheblutdruck in Rückenlage/halbliegend beim Screening oder Tag -1, werden ausgeschlossen. Probanden mit einer Herzfrequenz von 90 bpm. Personen, die beim Screening eine chronische Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten erhalten, sind ebenfalls ausgeschlossen.