Una prova a dose crescente multipla di CVL-231 in soggetti con schizofrenia

Criterio di inclusione:

1. Soggetti con diagnosi primaria di schizofrenia secondo DSM-5, come confermato dal MINI.
2. Soggetti con i seguenti punteggi PANSS al momento della firma dell'ICF e al giorno -1: • Sottoscala 7 positiva (ostilità) ≤3 (da normale a moderata) • Sottoscala 8 di psicopatologia generale (non collaborativo) ≤3 (da normale a moderata)
3. Soggetti con i seguenti punteggi (sintomi da normali a lievi) al momento della firma dell'ICF e al giorno -1: • Tutti i singoli elementi del SAS modificato (M-SAS)
4. Indice di massa corporea da 17,5 a 38,0 kg/m2 e un peso corporeo totale >50 kg (110 libbre).

Coorti da 1 a 5 (Parte A):

I soggetti possono essere inclusi nella sperimentazione (coorti da 1 a 5) solo se si applicano tutti i seguenti criteri aggiuntivi:

1. Soggetti maschi e femmine, di età compresa tra 18 e 50 anni inclusi.
2. Soggetti con un punteggio sul CGI-S ≤4 (da normale a moderatamente malato) al momento della firma dell'ICF e al giorno -1.
3. Soggetti con un punteggio totale PANSS ≤80 al momento della firma dell'ICF e al giorno -1.

Coorte 6 (Parte B):

I soggetti possono essere inclusi nella sperimentazione (Coorte 6) solo se si applicano tutti i seguenti criteri aggiuntivi:

1. Soggetti maschi e femmine, di età compresa tra 18 e 55 anni inclusi.
2. Soggetti con un punteggio sul CGI-S ≥4 (da moderatamente a gravemente malato) al momento della firma dell'ICF e al giorno -1.

3. Soggetti con un punteggio totale PANSS ≥80 al momento della firma dell'ICF e al giorno -1. Inoltre, i soggetti devono raggiungere un punteggio ≥4 (moderato o superiore) per ≥2 dei seguenti elementi della scala positiva al momento della firma dell'ICF e al giorno -1:

   • Scala positiva 1 (deliri)
   • Scala positiva 2 (disorganizzazione concettuale)
   • Scala positiva 3 (comportamento allucinatorio)
   • Scala positiva 6 (sospetto/persecuzione)
4. Soggetti con una storia di recidiva e/o esacerbazione dei sintomi quando non ricevono trattamento antipsicotico, escluso l'episodio in corso.
5. I soggetti devono presentare un'esacerbazione acuta o una ricaduta dei sintomi, con insorgenza meno di 2 mesi prima della firma dell'ICF.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con una diagnosi DSM-5 corrente diversa dalla schizofrenia incluso, ma non limitato a, ritardo mentale; disturbo schizoaffettivo; disturbo schizofreniforme; depressione psicotica; disturbo depressivo maggiore; disordine bipolare; disturbo post traumatico da stress; disturbo d'ansia generalizzato, disturbo ossessivo compulsivo, disturbi dell'alimentazione (bulimia, anoressia) o altri disturbi d'ansia come diagnosi primaria (sono ammessi soggetti con sintomi d'ansia secondari alla schizofrenia); delirio, demenza, amnesico o altri disturbi cognitivi. Inoltre, soggetti con disturbo di personalità borderline, paranoico, istrionico, schizotipico, schizoide o antisociale.
2. Soggetti con schizofrenia considerati resistenti/refrattari al trattamento antipsicotico in base all'anamnesi o che avevano una storia di mancata risposta alla clozapina o di risposta al solo trattamento con clozapina.
3. Soggetti con EPS trattati con un farmaco che richiedeva una modifica della dose e/o un nuovo trattamento entro 6 mesi prima della firma dell'ICF.
4. Soggetti con una storia attuale significativa di patologie polmonari, gastrointestinali, renali, epatiche, metaboliche, endocrine (incluso diabete mellito di nuova diagnosi o soggetti con diabete mellito noto con emoglobina glicosilata (HbA1c)>7,5%), malattie ematologiche, immunologiche, psichiatriche (esclusa la schizofrenia) o neurologiche.
5. Soggetti con una storia attuale o passata di malattia cardiovascolare significativa.
6. Soggetti che hanno manifestato sintomi depressivi acuti negli ultimi 30 giorni.
7. Soggetti con epilessia o una storia di convulsioni, ad eccezione di un singolo episodio convulsivo, ad esempio, un attacco febbrile infantile o un attacco correlato a trauma o astinenza da alcol.
8. Infezione attiva del sistema nervoso centrale, malattia demielinizzante, malattia neurologica degenerativa, ritardo mentale o qualsiasi malattia del sistema nervoso centrale ritenuta progressiva.
9. Storia di disturbo da uso di sostanze o alcol da moderato a grave (esclusi nicotina o caffeina) secondo i criteri del DSM-5 entro 12 mesi prima della firma dell'ICF.
10. Soggetti che rispondono "Sì" al C-SSRS Ideazione suicidaria Item 4 (Ideazione suicidaria attiva con qualche intenzione di agire, senza un piano specifico) e il cui episodio più recente soddisfa i criteri per questo C-SSRS Item 4 si è verificato negli ultimi 6 mesi, O Soggetti che rispondono "Sì" al C-SSRS Ideazione suicidaria Item 5 (Ideazione suicidaria attiva con piano e intento specifico).
11. Stato sieropositivo del virus dell'immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita, epatite cronica B o C.
12. Soggetto con test antidroga sulle urine positivo per droghe illecite o test dell'etilometro positivo per alcol.
13. Soggetti con risultati dei test di laboratorio anormali significativi dal punto di vista medico, risultati dei segni vitali o risultati dell'ECG.
14. Soggetti che hanno ricevuto stimolazione magnetica transcranica o terapia elettroconvulsiva entro 60 giorni dallo screening.
15. Qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento del farmaco, comprese le resezioni intestinali, la chirurgia bariatrica per la perdita di peso o la gastrectomia (questo non include il bendaggio gastrico).
16. Soggetti con difficoltà a deglutire.
17. Soggetti con una storia di sindrome neurolettica maligna.
18. Soggetto che rifiuta di astenersi da cibi o bevande contenenti pompelmo, o cibi o bevande contenenti arancia di Siviglia.

Coorti da 1 a 5 (Parte A) I soggetti sono esclusi dallo studio (coorti da 1 a 5) se si applica uno dei seguenti criteri aggiuntivi:

1. - Soggetti che hanno manifestato psicosi che richiedono il ricovero in ospedale nei 6 mesi precedenti la firma dell'ICF.
2. - Soggetti che hanno manifestato psicosi che richiedono un cambiamento nel loro farmaco antipsicotico (tipo di farmaco o dose) nei 3 mesi precedenti la firma dell'ICF.
3. Soggetti che soddisfano una delle seguenti restrizioni dietetiche: • Storia di consumo cronico di >400 mg/giorno di bevande o alimenti contenenti caffeina • Rifiuta di astenersi da alimenti o bevande contenenti caffeina per 48 ore prima del giorno -1 fino al follow up Visita • Rifiuta di astenersi dall'alcol da 7 giorni prima del Giorno -1 fino alla Visita di Follow-up
4. Soggetti che hanno partecipato a qualsiasi sperimentazione clinica entro 60 giorni prima della firma dell'ICF.

5. Soggetti con un ECG a 12 derivazioni che dimostri uno dei seguenti:

   • Morfologie anomale dell'onda ST-T che possono interferire con l'analisi QT, come un'estremità piatta o poco definita dell'onda T o onde U prominenti
   • Ipertrofia ventricolare sinistra
   • Intervallo QT corretto per frequenza cardiaca QTcF >450 msec
   • Intervallo QRS >110 ms
   • Blocco di branca sinistro o destro
   • Intervallo PR >240 ms
   • Frequenza cardiaca 90 bpm
   • Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado
6. La pressione arteriosa sistolica ≥130 mmHg e/o la pressione arteriosa diastolica ≥80 mmHg allo screening o al giorno -1, saranno misurate con soggetti in posizione supina/semi-sdraiata, o ipotensione sintomatica, o ipotensione ortostatica, che è definita come una diminuzione di ≥20 mmHg nella pressione arteriosa sistolica e/o una diminuzione di ≥10 mmHg nella pressione arteriosa diastolica dopo almeno 3 minuti di posizione eretta rispetto alla pressione arteriosa supina immediatamente precedente. Sono esclusi anche i soggetti in trattamento cronico con farmaci antipertensivi allo Screening.

Solo coorte 6 (parte B) I soggetti sono esclusi dallo studio (solo coorte 6) se si applica uno dei seguenti criteri aggiuntivi:

1. Soggetti che sono stati ricoverati >14 giorni per l'attuale episodio di schizofrenia al momento della firma dell'ICF, escluso il ricovero per motivi psicosociali.
2. Soggetti che presentano un primo episodio di schizofrenia, basato sul giudizio clinico dello sperimentatore.
3. Soggetti con esclusione dell'ECG a 12 derivazioni come nella Parte A ma consentiranno il blocco di branca destra nella Parte B.
4. Pressione arteriosa sistolica >130 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >80 mmHg allo screening o al giorno -1 e soggetti con ipotensione ortostatica, definita come una diminuzione ≥20 mmHg della pressione arteriosa sistolica e/o una diminuzione ≥10 mmHg della pressione diastolica sarà esclusa la pressione arteriosa dopo almeno 3 minuti di posizione eretta rispetto alla pressione arteriosa supina/semi-sdraiata media a riposo allo Screening o al Giorno -1. Soggetti con una frequenza cardiaca di 90 bpm. Sono esclusi anche i soggetti in trattamento cronico con farmaci antipertensivi allo Screening.