慢病毒载体基因疗法 - AVR-RD-02 的 Guard1 试验用于 1 型戈谢病患者

所有入组（转换稳定和未接受治疗）受试者的纳入标准：

1. 受试者年龄≥18 岁且≤50 岁且青春期后

2. 受试者在筛选时基于 GCase 酶缺陷被确诊为 1 型戈谢病。

   一种。 对于转换稳定的受试者，在开始 ERT 之前记录 GCase 酶活性，或者如果无法获得 ERT 之前的 GCase 水平，则在筛选时外周血中的 GCase 酶活性不足。

3. 将就与保留女性生育力相关的风险、益处、局限性和替代方案向具有生殖潜力的女性受试者提供咨询。 将提供卵母细胞采集和冷冻保存
4. 男性受试者必须愿意在接受调理治疗后随时避免捐精。 对于计划（或有可能）在未来生育孩子的受试者，将建议在施用预处理方案之前进行精子冷冻保存。

5. 所有未成功进行绝育手术（即输精管结扎术、子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）的受试者必须同意保持性禁欲或使用两种有效的避孕方法，同时从调理给药之日起至 52 周后性活跃-基因治疗输液。 即使有绝育手术成功的医学评估记录，也需要两种避孕方法。

   一种。 对于男性受试者和女性受试者的男性配偶/伴侣，避孕套是一种可接受的屏障避孕方法 b． 对于女性受试者和男性受试者的女性配偶/伴侣，可接受的屏障避孕方法包括隔膜、宫颈帽或避孕海绵

6. 男性和女性受试者必须同意在接受调理后分别不捐献精子和卵子。
7. 在 AVR-RD-02 治疗后的任何时间，受试者必须愿意避免捐献血液、器官、组织或细胞用于基因治疗输注。
8. 受试者必须愿意并能够根据适用的法规和指南为研究提供书面知情同意书，并遵守所有研究访问和程序，包括使用任何可用于直接记录受试者的数据收集设备数据。

9. 受试者必须愿意接受血液或血液制品输注以应对不良事件 (AE)。

   转换稳定受试者的其他纳入标准（除上述标准 1-9 外）：

10. 受试者已接受稳定剂量（在规定剂量的 75% 至 125% 范围内）ERT ≥ 15 U/kg 和 ≤ 60 U/kg 每隔一周（或同等剂量）连续 ≥ 24 个月且无明显中断，给药超过调查员认为筛选前的最近 6 个月

11. 受试者在筛选时具有正常或接近正常的血液学值，定义为以下一项或多项：

    1. 血红蛋白浓度≥10 g/dL
    2. 血小板计数≥80 x 10^9/L

12. 受试者在筛选前的 6 个月内患有稳定的戈谢病，定义如下：

    1. 基于历史记录的临床实验室结果和
    2. 基于记录的历史临床实验室结果的稳定血小板计数（在筛选值的 ±20% 以内）

13. 受试者在筛选后 12 个月内未接受戈谢病的 ERT 或 SRT。

    初治受试者的其他纳入标准（除了上述纳入标准 1 至 9 之外，初治受试者必须满足以下纳入标准才能参与本研究）：

14. 受试者在筛选后的 12 个月内既未接受过针对戈谢病的 ERT 或 SRT，也未接受过针对戈谢病的 ERT 或 SRT。

15. 受试者的血红蛋白水平 ≤ 2 g/dL，低于筛选时年龄和性别的正常下限 (LLN)，并且筛选时至少有以下一项：

    1. 血小板计数
    2. 触诊肝脏肿大，经腹部 MRI 证实
    3. 触诊中度脾肿大，经腹部 MRI 证实
16. 对于任何未接受过治疗的受试者，将在与 PI 和赞助商医疗监督员协商后考虑围手术期进行 ERT（从基因治疗输注前整个 2 周的筛选期开始）。

排除标准：

1. 受试者患有 2 型或 3 型戈谢病，具有严重的神经系统体征和症状，定义为完全性眼麻痹、明显的肌阵挛或癫痫病史、神经性戈谢病的特征，或具有震颤、周围神经病变或帕金森病症状。

2. 受试者具有以下任何一项：

1. 血红蛋白值
2. 血小板计数
3. 脾脏体积 >10 x 正常值，或

4. 肺动脉高压

   4. 受试者曾经历过对 ERT 的过敏或类过敏反应（任何严重程度）。

   5. 未接受过治疗的受试者有临床意义 (CS) 抗 GCase 抗体的病史。

   6. 研究者认为受试者有 ERT 禁忌症。

   7. 研究者认为受试者有 HSC 移植 (HSCT) 的禁忌症。

   8. 受试者在筛选期间出现铁、叶酸和/或维生素 B12 缺乏持续性贫血。

   9. 根据研究者的意见，受试者患有与戈谢病无关的特发性血小板减少性紫癜 (ITP)、血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)、血小板减少症、贫血、肝肿大、脾肿大和/或骨质疏松症。

   10. 受试者有临床合并症，例如神经系统疾病、心血管疾病、肺疾病、肝脏疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病、血液疾病、内分泌疾病、代谢疾病、遗传疾病、免疫疾病、肿瘤疾病或精神疾病、其他疾病或并发疾病可能会混淆研究结果，或者根据研究者的意见，可能会妨碍参与研究。

   11. 受试者是怀孕和/或哺乳期女性。

   12. 受试者无法理解研究的性质、范围和可能的后果。

   13. 受试者患有糖尿病（1 型或 2 型）。

   14. 受试者患有活动性进行性骨坏死。

   15. 受试者在研究的筛选期、基线期或基因治疗前输注期有活动性慢性感染。

   16. 在研究的筛选、基线或基因治疗前输注期间，受试者患有活动性不受控制的急性细菌、病毒、真菌、寄生虫或朊病毒相关感染。

   17. 受试者有（或当前）结核病史。

   18. 受试者乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV)、人类免疫缺陷病毒（HIV，1 型或 2 型）、人类 T 细胞嗜淋巴病毒 (HTLV)-1、HTLV-2 和/性病研究实验室 (VDRL) 测试、化学发光微孔板免疫测定 (CMIA) 或筛选时的酶免疫吸附测定 (EIA) 或梅毒。

   19.受试者有（或当前）癌症或癌前病变的既往史或具有已知的癌症遗传倾向。 一个例外是既往有切除鳞状细胞癌的病史。

   20. 根据研究者的意见，受试者有任何其他使他/她易患（或增加患恶性肿瘤的风险）的医疗状况 - 包括（或当前）未确定意义的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）的病史。

   21. 根据调查员的判断，受试者有酒精或非法药物滥用史。

   22. 受试者已经或计划进行骨髓移植、HSC 移植和/或实体器官移植。 注意：符合研究资格但计划进行骨髓或 HSC 移植以治疗 1 型戈谢病的受试者可以参加研究（而不是接受同种异体移植）并接受 AVR-RD-02 基因治疗输注.

   23. 受试者从入组（即在筛选时签署知情同意书）到研究的基因治疗输注期（即， AVR-RD-02 基因治疗输注的当天）。

   24. 在筛选时，研究者认为受试者患有具有临床意义的免疫抑制疾病或病症。

   25.受试者在筛选（即研究登记）时签署知情同意书前 60 天至第 52 周研究访视期间服用（或需要使用）细胞毒剂或免疫抑制剂；一个例外是干细胞移植方案所需的细胞毒性或免疫抑制剂治疗。

   26. 从入组前 6 个月（即在筛选时签署知情同意书）到第 52 周的研究访问，受试者正在使用（或需要使用）红细胞 (RBC) 生长因子（例如促红细胞生成素）。

   27. 受试者有任何无法进行 MRI 研究的情况。

   28. 受试者有身体状况和/或正在接受药物治疗，这些药物会禁忌接受动员（包括禁忌 G-CSF 和/或普乐沙福）、单采术或调理。

   29. 白消安禁用于该受试者。

   30. 受试者之前曾接受过 AVR-RD-02 或任何其他基因疗法的治疗。

   31. 从入组前 30 天（即在筛选时签署知情同意书）到学习完成。