Terapia genica vettoriale lentivirale - La sperimentazione Guard1 di AVR-RD-02 per soggetti con malattia di Gaucher di tipo 1

CRITERI DI INCLUSIONE per tutti i soggetti iscritti (stabili al passaggio e naïve al trattamento):

1. Il soggetto ha ≥18 e ≤50 anni ed è post puberale

2. Il soggetto ha una diagnosi confermata di malattia di Gaucher di tipo 1 basata su un deficit dell'enzima GCase allo screening.

   un. Per i soggetti stabili al passaggio, documentazione dell'attività dell'enzima GCase prima di iniziare l'ERT o se i livelli di GCase prima dell'ERT non sono disponibili, attività dell'enzima GCase a valle carente nel sangue periferico allo screening.

3. I soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo saranno consigliati in merito a rischi, benefici, limiti e alternative associati alla conservazione della fertilità femminile. Saranno offerti la raccolta e la crioconservazione degli ovociti
4. I soggetti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dal donare lo sperma in qualsiasi momento dopo aver ricevuto la terapia di condizionamento. Per i soggetti che pianificano (o per i quali esiste la possibilità di) procreare in futuro, sarà raccomandata la crioconservazione dello sperma prima della somministrazione del regime di condizionamento.

5. Tutti i soggetti che non sono stati sottoposti con successo alla sterilizzazione chirurgica (vale a dire, vasectomia, isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) devono accettare di rimanere sessualmente astinenti o utilizzare due metodi contraccettivi efficaci mentre sono sessualmente attivi dal giorno della somministrazione del condizionamento fino a 52 settimane dopo -infusione di terapia genica. Sono richiesti due metodi di contraccezione anche con una valutazione medica documentata del successo chirurgico della sterilizzazione.

   un. Per i soggetti di sesso maschile e per i coniugi/partner di soggetti di sesso femminile, i preservativi sono un metodo accettabile di contraccezione di barriera b. Per i soggetti di sesso femminile e per le coniugi/partner di soggetti di sesso maschile, i metodi accettabili di contraccezione di barriera includono diaframma, cappuccio cervicale o spugna contraccettiva

6. I soggetti maschi e femmine devono accettare di astenersi dal donare sperma e ovociti, rispettivamente, dopo essere stati sottoposti a condizionamento.
7. Il soggetto deve essere disposto ad astenersi dal donare sangue, organi, tessuti o cellule per l'infusione di terapia genica in qualsiasi momento dopo il trattamento AVR-RD-02.
8. Il soggetto deve essere disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto per lo studio in conformità con le normative e le linee guida applicabili e a rispettare tutte le visite e le procedure dello studio, compreso l'uso di qualsiasi dispositivo di raccolta dati che possa essere utilizzato per registrare direttamente il soggetto dati.

9. Il soggetto deve essere disposto a ricevere trasfusioni di sangue o emoderivati ​​per gestire gli eventi avversi (AE).

   Ulteriori criteri di inclusione per soggetti stabili al cambio (oltre ai criteri 1-9 di cui sopra):

10. Il soggetto è stato sottoposto a una dose stabile (tra il 75% e il 125% della dose prescritta) di ERT ≥ 15 U/kg e ≤ 60 U/kg a settimane alterne (o equivalente) per ≥ 24 mesi consecutivi senza interruzioni significative, nel dosaggio oltre gli ultimi 6 mesi, a parere dell'investigatore, prima dello screening

11. Il soggetto ha valori ematologici normali o quasi normali allo screening definiti come uno o più dei seguenti:

    1. Concentrazione di emoglobina ≥10 g/dL
    2. Conta piastrinica ≥80 x 10^9/L

12. Il soggetto presenta una malattia di Gaucher stabile durante i 6 mesi immediatamente precedenti lo screening definito da:

    1. Concentrazione di emoglobina stabile (ovvero entro un intervallo di ±2 g/dL del valore di screening) basata su risultati di laboratorio clinici storici documentati e
    2. Conta piastrinica stabile (entro ±20% del valore di screening) basata su risultati di laboratorio clinici storici documentati

13. Il soggetto non ha ricevuto ERT o SRT per la malattia di Gaucher entro 12 mesi dallo screening.

    Criteri di inclusione aggiuntivi per soggetti naïve al trattamento (oltre ai criteri di inclusione da 1 a 9, sopra, i soggetti naïve al trattamento devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione per la partecipazione a questo studio):

14. Il soggetto non ha ricevuto né ERT né SRT per la malattia di Gaucher né ha ricevuto né ERT né SRT per la malattia di Gaucher entro 12 mesi dallo screening.

15. Il soggetto ha un livello di emoglobina ≤2 g/dL al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) per età e sesso allo Screening e almeno uno dei seguenti allo Screening:

    1. Conta piastrinica
    2. Fegato ingrossato alla palpazione, confermato dalla risonanza magnetica addominale
    3. Splenomegalia moderata alla palpazione, confermata alla risonanza magnetica addominale
16. Per qualsiasi soggetto naïve al trattamento, l'ERT peri-procedurale (dal periodo di screening durante le 2 settimane prima dell'infusione di terapia genica) sarà presa in considerazione in consultazione con il PI e lo Sponsor Medical Monitor.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Il soggetto ha la malattia di Gaucher di tipo 2 o 3, ha segni e sintomi neurologici gravi, definiti come paralisi oculare completa, mioclono manifesto o storia di convulsioni, caratteristica della malattia di Gaucher neuronopatica, o ha tremore, neuropatia periferica o sintomi della malattia di Parkinson.

2. Il soggetto ha una delle seguenti caratteristiche:

1. Valore dell'emoglobina
2. Conta piastrinica
3. Volume della milza >10 x normale, o

4. Ipertensione polmonare

   4. Il soggetto ha avuto una precedente reazione anafilattica o anafilattoide (di qualsiasi gravità) all'ERT.

   5. Il soggetto naïve al trattamento ha una storia di anticorpi anti-GCase clinicamente significativi (CS).

   6. Il soggetto ha una controindicazione all'ERT, secondo l'opinione dello sperimentatore.

   7. Il soggetto ha una controindicazione al trapianto di HSC (HSCT), secondo l'opinione dello sperimentatore.

   8. Il soggetto presenta anemia prolungata da carenza di ferro, acido folico e/o vitamina B12 durante lo screening.

   9. Il soggetto ha porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), porpora trombotica trombocitopenica (TTP), trombocitopenia, anemia, epatomegalia, splenomegalia e/o osteoporosi, non correlati alla malattia di Gaucher, a parere dello sperimentatore.

   10. Il soggetto ha una comorbilità clinica come malattie neurologiche, cardiovascolari, polmonari, epatiche, gastrointestinali, renali, ematologiche, endocrine, metaboliche, genetiche, immunologiche, neoplastiche o psichiatriche, altre condizioni mediche o malattie intercorrenti che può confondere i risultati dello studio o, secondo l'opinione dello sperimentatore, può precludere la partecipazione allo studio.

   11. Il soggetto è una donna incinta e/o in allattamento.

   12. Il soggetto non è in grado di comprendere la natura, la portata e le possibili conseguenze dello studio.

   13. Il soggetto ha il diabete mellito (Tipo 1 o Tipo 2).

   14. Il soggetto ha una necrosi ossea attiva e progressiva.

   15. Il soggetto presenta un'infezione cronica attiva durante il periodo di screening, basale o di infusione della terapia pre-genica dello studio.

   16. Il soggetto ha un'infezione acuta batterica, virale, fungina, parassitaria o associata a prioni attiva non controllata durante il periodo di screening, basale o di infusione della terapia pre-genica dello studio.

   17. Il soggetto ha una storia di (o attuale) tubercolosi.

   18. Il soggetto risulta positivo al virus dell'epatite B (HBV), al virus dell'epatite C (HCV), al virus dell'immunodeficienza umana (HIV, tipo 1 o 2), al virus linfotropo delle cellule T umane (HTLV)-1, HTLV-2 e/ o sifilide al test VDRL (Venereal Disease Research Laboratory), test immunologico su micropiastra chemiluminescente (CMIA) o test di immunoassorbimento enzimatico (EIA) allo screening.

   19. Il soggetto ha una precedente storia di (o attuale) cancro o lesione precancerosa o ha una predisposizione genetica nota al cancro. L'unica eccezione è una storia precedente di carcinoma a cellule squamose resecato.

   20. Il soggetto ha qualsiasi altra condizione medica che lo predispone a (o comporta un aumento del rischio di) malignità, secondo l'opinione dello sperimentatore - inclusa la storia di (o attuale) gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS).

   21. Il soggetto ha una storia di abuso di alcol o droghe illecite, secondo il giudizio dell'investigatore.

   22. Il soggetto ha subito, o è programmato per sottoporsi, trapianto di midollo osseo, trapianto di HSC e/o trapianto di organi solidi. NOTA: I soggetti che sono altrimenti idonei per lo studio ma sono in programma per il trapianto di midollo osseo o HSC per il trattamento della malattia di Gaucher di tipo 1 possono essere arruolati nello studio (invece di ricevere un trapianto allogenico) e sottoporsi a infusione di terapia genica con AVR-RD-02 .

   23. Il soggetto presenta una conta leucocitaria (WBC) < 3,0 x 10˄9/L e/o disturbo emorragico non corretto dall'arruolamento (ovvero, firma del consenso informato allo screening) fino al periodo di infusione di terapia genica dello studio (ovvero, il giorno dell'infusione della terapia genica AVR-RD-02).

   24. Il soggetto ha una malattia o condizione immunosoppressiva clinicamente significativa, secondo l'opinione dello sperimentatore, allo screening.

   25. Il soggetto assume (o richiede un trattamento con) agenti citotossici o immunosoppressori da 60 giorni prima della firma del consenso informato allo Screening (ovvero, iscrizione allo studio) fino alla visita dello studio della Settimana 52; l'unica eccezione è il trattamento con agenti citotossici o immunosoppressori richiesti dal protocollo per il trapianto di cellule staminali.

   26. Il soggetto assume (o richiede un trattamento con) fattore di crescita dei globuli rossi (RBC) (ad es.

   27. Il soggetto ha una condizione che rende impossibile eseguire studi di risonanza magnetica.

   28. Il soggetto ha una o più condizioni mediche e/o sta ricevendo farmaci che potrebbero controindicare la capacità di sottoporsi a mobilizzazione (inclusa la controindicazione a G-CSF e/o plerixafor), aferesi o condizionamento.

   29. Busulfan è controindicato per il soggetto.

   30. Il soggetto ha ricevuto in precedenza un trattamento con AVR-RD-02 o qualsiasi altra terapia genica.

   31. Il soggetto sta partecipando a (o intende partecipare a) qualsiasi altra sperimentazione farmacologica sperimentale o prevede di essere esposto a qualsiasi altro agente sperimentale, dispositivo e/o procedura, da 30 giorni prima dell'arruolamento (vale a dire, firma del consenso informato allo Screening) attraverso completamento degli studi.