Lentivirová vektorová genová terapie – The Guard1 Trial of AVR-RD-02 pro subjekty s Gaucherovou chorobou typu 1

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ pro všechny zapsané subjekty (stabilní při přepínání a bez předchozí léčby):

1. Subjekt je ≥18 a ≤50 let a je po pubertě

2. Subjekt má při screeningu potvrzenou diagnózu Gaucherovy choroby typu 1 na základě deficitního enzymu GCase.

   A. U jedinců se stabilní stabilitou dokumentace o aktivitě enzymu GCase před zahájením ERT, nebo pokud hladiny GCázy před ERT nejsou k dispozici, nedostatek aktivity enzymu GCase v periferní krvi při screeningu.

3. Ženy s reprodukčním potenciálem budou informovány o rizicích, přínosech, omezeních a alternativách spojených se zachováním ženské plodnosti. Bude nabízen odběr oocytů a kryokonzervace
4. Muži musí být ochotni zdržet se darování spermatu kdykoli po absolvování kondicionační terapie. U subjektů, které plánují (nebo u kterých existuje možnost) zplodit v budoucnu děti, bude doporučena kryokonzervace spermatu před podáním kondicionačního režimu.

5. Všechny subjekty, které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (tj. vasektomii, hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii), musí souhlasit s tím, že zůstanou sexuálně abstinenty nebo budou používat dvě účinné metody antikoncepce, když jsou sexuálně aktivní, ode dne kondicionování do 52 týdnů po - infuze genové terapie. I při doloženém lékařském posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku sterilizace jsou vyžadovány dvě metody antikoncepce.

   A. Pro mužské subjekty a pro mužské manžele/partnery žen jsou kondomy přijatelnou metodou bariérové ​​antikoncepce. Pro ženy a pro manželky/partnerky mužů jsou přijatelné metody bariérové ​​antikoncepce bránice, cervikální čepice nebo antikoncepční houba.

6. Muži a ženy musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu a vajíček po absolvování kondicionování.
7. Subjekt musí být ochoten zdržet se darování krve, orgánů, tkání nebo buněk pro infuzi genové terapie kdykoli po léčbě AVR-RD-02.
8. Subjekt musí být ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas se studií v souladu s platnými předpisy a pokyny a dodržovat všechny studijní návštěvy a postupy, včetně použití jakéhokoli zařízení (zařízení) pro sběr dat, které lze použít k přímému záznamu subjektu data.

9. Subjekt musí být ochoten přijímat transfuzi krve nebo krevních produktů, aby zvládl nežádoucí účinky (AE).

   Další kritéria pro zařazení pro subjekty se stabilizací při přepínání (kromě kritérií 1-9 výše):

10. Subjekt podstupoval stabilní dávku (v rozmezí 75 % až 125 % předepsané dávky) ERT ≥ 15 U/kg a ≤ 60 U/kg každý druhý týden (nebo ekvivalent) po dobu ≥ 24 po sobě jdoucích měsíců bez významných přerušení při dávkování nad posledních 6 měsíců, podle názoru zkoušejícího, před screeningem

11. Subjekt má normální nebo téměř normální hematologické hodnoty při screeningu definované jako jedna nebo více z následujících:

    1. Koncentrace hemoglobinu ≥10 g/dl
    2. Počet krevních destiček ≥80 x 10^9/l

12. Subjekt má stabilní Gaucherovu chorobu během 6 měsíců bezprostředně před screeningem definovanou:

    1. Stabilní koncentrace hemoglobinu (tj. v rozmezí ±2 g/dl hodnoty screeningu) na základě dokumentovaných historických klinických laboratorních výsledků a
    2. Stabilní počet krevních destiček (v rozmezí ±20 % hodnoty pro screening) na základě dokumentovaných historických laboratorních výsledků

13. Subjekt nedostal ERT nebo SRT pro Gaucherovu chorobu do 12 měsíců od screeningu.

    Další kritéria pro zařazení pro dosud neléčené subjekty (kromě kritérií pro zařazení 1 až 9 výše, subjekty dosud neléčené musí pro účast v této studii splňovat následující kritéria pro zařazení):

14. Subjekt nedostal ani ERT ani SRT pro Gaucherovu chorobu ani nedostal ani ERT ani SRT pro Gaucherovu chorobu během 12 měsíců od screeningu.

15. Subjekt má při screeningu hladinu hemoglobinu ≤2 g/dl pod spodní hranicí normálu (LLN) pro věk a pohlaví a při screeningu alespoň jednu z následujících:

    1. Počet krevních destiček
    2. Zvětšená játra palpací potvrzená na MRI břicha
    3. Středně těžká splenomegalie pohmatem potvrzená na MRI břicha
16. U jakéhokoli subjektu, který dosud nebyl léčen, bude po konzultaci s PI a sponzorským lékařským monitorem zvažována periprocedurální ERT (od období screeningu během 2 týdnů před infuzí genové terapie).

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Subjekt má Gaucherovu chorobu typu 2 nebo 3, má závažné neurologické známky a symptomy, definované jako úplná oční paralýza, zjevný myoklonus nebo anamnéza záchvatů, charakteristické pro neuronopatickou Gaucherovu chorobu, nebo má třes, periferní neuropatii nebo symptomy Parkinsonovy choroby.

2. Subjekt má jednu z následujících možností:

1. Hodnota hemoglobinu
2. Počet krevních destiček
3. Objem sleziny >10 x normální, popř

4. Plicní Hypertenze

   4. Subjekt prodělal předchozí anafylaktickou nebo anafylaktoidní reakci (jakékoli závažnosti) na ERT.

   5. Subjekt dosud neléčený má v anamnéze klinicky významné (CS) protilátky proti GCase.

   6. Subjekt má podle názoru zkoušejícího kontraindikaci k ERT.

   7. Subjekt má podle názoru zkoušejícího kontraindikaci k transplantaci HSC (HSCT).

   8. Subjekt má během screeningu trvalou anémii z nedostatku železa, kyseliny listové a/nebo vitaminu B12.

   9. Subjekt má podle názoru výzkumníka idiopatickou trombocytopenickou purpuru (ITP), trombotickou trombocytopenickou purpuru (TTP), trombocytopenii, anémii, hepatomegalii, splenomegalii a/nebo osteoporózu, nesouvisející s Gaucherovou chorobou.

   10. Subjekt má klinickou komorbiditu, jako je neurologická, kardiovaskulární, plicní, jaterní, gastrointestinální, renální, hematologická, endokrinní, metabolická, genetická, imunologická, neoplastická nebo psychiatrická onemocnění, jiný zdravotní stav nebo interkurentní onemocnění, která může zmást výsledky studie nebo podle názoru zkoušejícího může znemožnit účast ve studii.

   11. Subjektem je březí a/nebo kojící žena.

   12. Subjekt není schopen pochopit povahu, rozsah a možné důsledky studie.

   13. Subjekt má diabetes mellitus (typu 1 nebo typu 2).

   14. Subjekt má aktivní, progresivní kostní nekrózu.

   15. Subjekt má aktivní chronickou infekci během skríningu, základní linie nebo období infuze před genovou terapií studie.

   16. Subjekt má aktivní nekontrolovanou akutní bakteriální, virovou, plísňovou, parazitickou infekci nebo infekci spojenou s priony během skríningu, základní linie nebo období infuze před genovou terapií studie.

   17. Subjekt má v anamnéze (nebo v současnosti) tuberkulózu.

   18. Subjekt je pozitivní na virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV), virus lidské imunodeficience (HIV, typ 1 nebo 2), lidský lymfotropní virus T-buněk (HTLV)-1, HTLV-2 a/ nebo syfilis v testu venereal Disease Research Laboratory (VDRL), chemiluminiscenční mikrotitrační imunoanalýze (CMIA) nebo enzymové imunosorbentní analýze (EIA) při screeningu.

   19. Subjekt má předchozí anamnézu (nebo současnou) rakovinu nebo prekancerózní léze nebo má známou genetickou predispozici k rakovině. Jedinou výjimkou je předchozí anamnéza resekovaného spinocelulárního karcinomu.

   20. Subjekt má jakýkoli jiný zdravotní stav, který jej predisponuje k malignitě (nebo přenáší zvýšené riziko) podle názoru zkoušejícího – včetně anamnézy (nebo současné) monoklonální gamapatie neurčitého významu (MGUS).

   21. Podle úsudku vyšetřovatele měl subjekt v anamnéze zneužívání alkoholu nebo nezákonných drog.

   22. Subjekt podstoupil nebo má podstoupit transplantaci kostní dřeně, transplantaci HSC a/nebo transplantaci pevných orgánů. POZNÁMKA: Subjekty, které jsou jinak způsobilé pro studii, ale jsou naplánovány na transplantaci kostní dřeně nebo HSC k léčbě Gaucherovy choroby typu 1, mohou být zařazeny do studie (místo alogenního transplantátu) a podstoupit infuzi genové terapie s AVR-RD-02 .

   23. Subjekt má počet bílých krvinek (WBC) < 3,0 x 10˄9/l a/nebo nekorigovanou krvácivou poruchu po zařazení do studie (tj. den infuze genové terapie AVR-RD-02).

   24. Subjekt má podle názoru zkoušejícího při screeningu klinicky významné imunosupresivní onemocnění nebo stav.

   25. Subjekt užívá (nebo vyžaduje léčbu) cytotoxickými nebo imunosupresivními činidly od 60 dnů před podepsáním informovaného souhlasu při screeningu (tj. zařazení do studie) až do studijní návštěvy v týdnu 52; jedinou výjimkou je léčba cytotoxickými nebo imunosupresivními činidly vyžadovanými protokolem pro transplantaci kmenových buněk.

   26. Subjekt má (nebo vyžaduje léčbu) růstový faktor červených krvinek (RBC) (např. erytropoetin) od 6 měsíců před zařazením (tj. podepsání informovaného souhlasu při screeningu) do studijní návštěvy v týdnu 52.

   27. Subjekt má jakýkoli stav, který znemožňuje provedení MRI studií.

   28. Subjekt má zdravotní stav(y) a/nebo dostává léky, které by kontraindikovaly schopnost podstoupit mobilizaci (včetně kontraindikace G-CSF a/nebo plerixafor), aferézu nebo kondicionování.

   29. Busulfan je pro subjekt kontraindikován.

   30. Subjekt byl dříve léčen AVR-RD-02 nebo jakoukoli jinou genovou terapií.

   31. Subjekt se účastní (nebo plánuje účastnit se) jakéhokoli jiného hodnoceného lékového hodnocení nebo plánuje vystavení jakémukoli jinému zkoumanému prostředku, zařízení a/nebo postupu od 30 dnů před zařazením (tj. podepsání informovaného souhlasu při screeningu) až dokončení studia.