Lentiviral vektorgenterapi - The Guard1-prøven av AVR-RD-02 for personer med Gaucher-sykdom type 1

INKLUSJONSKRITERIER for alle påmeldte (byttestabile og behandlingsnaive) emner:

1. Personen er ≥18 og ≤50 år og etter puberteten

2. Personen har en bekreftet diagnose av Gauchers sykdom type 1 basert på mangelfullt GCase-enzym ved screening.

   en. For byttestabile forsøkspersoner, dokumentasjon av GCase-enzymaktivitet før den ble startet på ERT eller hvis GCase-nivåer før ERT ikke er tilgjengelige, mangelfull lav GCase-enzymaktivitet i perifert blod ved screening.

3. Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial vil bli veiledet angående risikoer, fordeler, begrensninger og alternativer forbundet med bevaring av kvinnelig fertilitet. Oocytthøsting og kryokonservering vil bli tilbudt
4. Mannlige forsøkspersoner må være villige til å avstå fra å donere sæd når som helst etter å ha mottatt kondisjoneringsterapi. For forsøkspersoner som planlegger (eller som det er mulighet for) å bli far til barn i fremtiden, vil kryokonservering av sædceller anbefales før administrering av kondisjoneringsregimet.

5. Alle forsøkspersoner som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (dvs. vasektomi, hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) må godta å forbli seksuelt avholdende eller bruke to effektive prevensjonsmetoder mens de er seksuelt aktive fra dagen for kondisjoneringsadministrasjonen til 52 uker etter -genterapi infusjon. To prevensjonsmetoder er nødvendig selv med dokumentert medisinsk vurdering av kirurgisk suksess ved sterilisering.

   en. For mannlige forsøkspersoner og for mannlige ektefeller/partnere til kvinnelige forsøkspersoner er kondomer en akseptabel metode for barriereprevensjon. For kvinnelige forsøkspersoner og for kvinnelige ektefeller/partnere til mannlige forsøkspersoner, er akseptable metoder for barriereprevensjon blant annet membran, cervikalhette eller prevensjonssvamp

6. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner må samtykke i å avstå fra å donere henholdsvis sæd og egg etter å ha gjennomgått kondisjonering.
7. Forsøkspersonen må være villig til å avstå fra å donere blod, organer, vev eller celler for infusjon av genterapi når som helst etter AVR-RD-02-behandling.
8. Forsøkspersonen må være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til studien i samsvar med gjeldende forskrifter og retningslinjer og for å overholde alle studiebesøk og prosedyrer, inkludert bruk av datainnsamlingsenheter som kan brukes til direkte registrering av forsøkspersonen. data.

9. Forsøkspersonen må være villig til å motta blod- eller blodprodukttransfusjon for å håndtere uønskede hendelser (AE).

   Ytterligere inkluderingskriterier for svitsjestabile emner (i tillegg til kriteriene 1-9 ovenfor):

10. Personen har gjennomgått en stabil dose (innenfor 75 % til 125 % av den foreskrevne dosen) av ERT ≥ 15 E/kg og ≤ 60 E/kg annenhver uke (eller tilsvarende) i ≥ 24 måneder på rad uten signifikante avbrudd, i dosering over de siste 6 månedene, etter etterforskerens oppfatning, før screening

11. Personen har normale eller nesten normale hematologiske verdier ved screening definert som ett eller flere av følgende:

    1. Hemoglobinkonsentrasjon ≥10 g/dL
    2. Blodplateantall ≥80 x 10^9/L

12. Personen har stabil Gauchers sykdom i løpet av 6 måneder umiddelbart før screening definert av:

    1. Stabil hemoglobinkonsentrasjon (dvs. innenfor et område på ±2 g/dL av screeningsverdien) basert på dokumenterte historiske kliniske laboratorieresultater og
    2. Stabilt antall blodplater (innenfor ±20 % av screeningsverdien) basert på dokumenterte historiske kliniske laboratorieresultater

13. Pasienten har ikke mottatt ERT eller SRT for Gauchers sykdom innen 12 måneder etter screening.

    Ytterligere inklusjonskriterier for behandlingsnaive forsøkspersoner (i tillegg til inklusjonskriteriene 1 til 9 ovenfor, må behandlingsnaive forsøkspersoner oppfylle følgende inklusjonskriterier for å delta i denne studien):

14. Pasienten har verken mottatt ERT eller SRT for Gauchers sykdom og har heller ikke mottatt ERT eller SRT for Gauchers sykdom innen 12 måneder etter screening.

15. Personen har et hemoglobinnivå ≤2 g/dL under den nedre normalgrensen (LLN) for alder og kjønn ved screening og minst ett av følgende ved screening:

    1. Antall blodplater
    2. Forstørret lever ved palpasjon, bekreftet på abdominal MR
    3. Moderat splenomegali ved palpasjon, bekreftet på abdominal MR
16. For alle personer som er behandlingsnaive, vil ERT peri-prosedyre (fra screeningsperioden gjennom 2 uker før infusjon av genterapi) bli vurdert i samråd med PI og sponsor Medical Monitor.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Personen har Gauchers sykdom type 2 eller 3, har alvorlige nevrologiske tegn og symptomer, definert som fullstendig okulær lammelse, åpenbar myoklonus eller anfallshistorie, karakteristisk for nevronopatisk Gauchers sykdom, eller har skjelving, perifer nevropati eller symptomer på Parkinsons sykdom.

2. Emnet har ett av følgende:

1. Hemoglobinverdi
2. Antall blodplater
3. Miltvolum >10 x normalt, eller

4. Pulmonal hypertensjon

   4. Personen har tidligere opplevd en anafylaktisk eller anafylaktoid reaksjon (uavhengig av alvorlighetsgrad) på ERT.

   5. Behandlingsnaive personer har en historie med klinisk signifikante (CS) anti-GCase-antistoffer.

   6. Forsøkspersonen har kontraindikasjon mot ERT, etter etterforskerens oppfatning.

   7. Forsøkspersonen har en kontraindikasjon for HSC-transplantasjon (HSCT), etter etterforskerens oppfatning.

   8. Personen får vedvarende anemi under screening med jern-, folsyre- og/eller vitamin B12-mangel.

   9. Forsøkspersonen har idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), trombocytopeni, anemi, hepatomegali, splenomegali og/eller osteoporose, ikke relatert til Gauchers sykdom, etter etterforskerens oppfatning.

   10. Personen har en klinisk komorbiditet som nevrologisk, kardiovaskulær, pulmonal, hepatisk, gastrointestinal, nyre, hematologisk, endokrin, metabolsk, genetisk, immunologisk, neoplastisk eller psykiatrisk sykdom, andre medisinske tilstand(er) eller interkurrente sykdommer som kan forvirre studieresultatene eller, etter etterforskerens oppfatning, kan utelukke deltakelse i studien.

   11. Forsøkspersonen er en gravid og/eller ammende kvinne.

   12. Forsøkspersonen er ikke i stand til å forstå arten, omfanget og mulige konsekvenser av studien.

   13. Personen har diabetes mellitus (type 1 eller type 2).

   14. Personen har aktiv, progressiv bennekrose.

   15. Forsøkspersonen har en aktiv kronisk infeksjon under infusjonsperioden for screening, baseline eller pre-genterapi i studien.

   16. Forsøkspersonen har en aktiv ukontrollert akutt bakteriell, viral, sopp-, parasitt- eller prion-assosiert infeksjon under infusjonsperioden for screening, baseline eller pre-genterapi i studien.

   17. Personen har en historie med (eller nåværende) tuberkulose.

   18. Forsøksperson tester positivt for hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV), humant immunsviktvirus (HIV, Type 1 eller 2), humant T-celle lymfotropisk virus (HTLV)-1, HTLV-2 og/ eller syfilis på Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) test, kjemiluminescent mikroplate immunoassay (CMIA) eller enzym immunosorbent assay (EIA) ved screening.

   19. Personen har en tidligere historie med (eller nåværende) kreft eller precancerøs lesjon eller har en kjent genetisk disposisjon for kreft. Det eneste unntaket er en tidligere historie med resekert plateepitelkarsinom.

   20. Personen har en hvilken som helst annen medisinsk tilstand som disponerer ham/henne for (eller gir økt risiko for) malignitet, etter etterforskerens oppfatning - inkludert historie med (eller nåværende) monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGUS).

   21. Forsøkspersonen har en historie med alkohol eller ulovlig narkotikamisbruk, ifølge etterforskerens vurdering.

   22. Personen har gjennomgått, eller er planlagt å gjennomgå, benmargstransplantasjon, HSC-transplantasjon og/eller solid organtransplantasjon. MERK: Forsøkspersoner som ellers er kvalifisert for studien, men som er planlagt for benmargs- eller HSC-transplantasjon for å behandle Gauchers sykdom type 1, kan bli registrert i studien (i stedet for å motta en allogen transplantasjon) og gjennomgå genterapiinfusjon med AVR-RD-02 .

   23. Forsøkspersonen har antall hvite blodlegemer (WBC) < 3,0 x 10˄9/L og/eller ukorrigert blødningsforstyrrelse fra registrering (dvs. signering av informert samtykke ved screening) gjennom studiens genterapiinfusjonsperiode (dvs. dag for AVR-RD-02 genterapiinfusjon).

   24. Forsøkspersonen har klinisk signifikant immunsuppressiv sykdom eller tilstand, etter etterforskerens oppfatning, ved screening.

   25. Forsøkspersonen er på (eller krever behandling med) cytotoksiske eller immunsuppressive midler fra 60 dager før signering av informert samtykke ved screening (dvs. studieregistrering) gjennom studiebesøket uke 52; det ene unntaket er behandling med cytotoksiske eller immunsuppressive midler som kreves per protokoll for stamcelletransplantasjon.

   26. Forsøkspersonen er på (eller krever behandling med) vekstfaktor for røde blodlegemer (f.eks. erytropoietin) fra 6 måneder før påmelding (dvs. signering av informert samtykke ved screening) til og med uke 52 studiebesøk.

   27. Forsøkspersonen har en tilstand som gjør det umulig å utføre MR-studier.

   28. Pasienten har medisinsk(e) tilstand(er) og/eller får medisin(er) som vil kontraindikere evnen til å gjennomgå mobilisering (inkludert kontraindikasjon mot G-CSF og/eller plerixafor), aferese eller kondisjonering.

   29. Busulfan er kontraindisert for pasienten.

   30. Forsøkspersonen har tidligere mottatt behandling med AVR-RD-02 eller annen genterapi.

   31. Forsøkspersonen deltar i (eller planlegger å delta i) andre legemiddelutprøvinger eller planlegger å bli eksponert for andre undersøkelsesmidler, enheter og/eller prosedyrer, fra 30 dager før registrering (dvs. signering av informert samtykke ved screening) til og med studieavslutning.