Lentivirale Vektor-Gentherapie – Die Guard1-Studie zu AVR-RD-02 für Patienten mit Typ-1-Gaucher-Krankheit

EINSCHLUSSKRITERIEN für alle eingeschriebenen (Switch-stabilen und behandlungsnaiven) Probanden:

1. Das Subjekt ist ≥ 18 und ≤ 50 Jahre alt und postpubertär

2. Das Subjekt hat eine bestätigte Diagnose der Typ-1-Gaucher-Krankheit basierend auf einem Mangel an GCase-Enzym beim Screening.

   a. Bei wechselstabilen Probanden Dokumentation der GCase-Enzymaktivität vor Beginn der ERT oder, falls GCase-Spiegel vor der ERT nicht verfügbar sind, ungenügende Tal-GCase-Enzymaktivität im peripheren Blut beim Screening.

3. Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial werden hinsichtlich der Risiken, Vorteile, Einschränkungen und Alternativen im Zusammenhang mit der Erhaltung der weiblichen Fruchtbarkeit beraten. Oozytenentnahme und Kryokonservierung werden angeboten
4. Männliche Probanden müssen bereit sein, nach Erhalt der Konditionierungstherapie jederzeit auf eine Samenspende zu verzichten. Für Probanden, die planen (oder für die die Möglichkeit besteht), in Zukunft Kinder zu zeugen, wird die Kryokonservierung von Spermien vor der Verabreichung des Konditionierungsschemas empfohlen.

5. Alle Probanden, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (d. h. Vasektomie, Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovarektomie), müssen zustimmen, sexuell abstinent zu bleiben oder zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, während sie vom Tag der konditionierenden Verabreichung bis 52 Wochen danach sexuell aktiv sind -Gentherapie-Infusion. Auch bei dokumentierter ärztlicher Beurteilung des Operationserfolges der Sterilisation sind zwei Verhütungsmethoden erforderlich.

   a. Für männliche Probanden und für männliche Ehepartner/Partner von weiblichen Probanden sind Kondome eine akzeptable Barrieremethode zur Empfängnisverhütung. b. Zu den akzeptablen Barriereverhütungsmethoden für weibliche Probanden und für weibliche Ehepartner/Partner von männlichen Probanden gehören Diaphragma, Portiokappe oder Verhütungsschwamm

6. Männliche und weibliche Probanden müssen zustimmen, nach der Konditionierung auf die Spende von Sperma bzw. Eizellen zu verzichten.
7. Das Subjekt muss bereit sein, zu keinem Zeitpunkt nach der AVR-RD-02-Behandlung Blut, Organe, Gewebe oder Zellen für die Gentherapie-Infusion zu spenden.
8. Der Proband muss bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie gemäß den geltenden Vorschriften und Richtlinien abzugeben und alle Studienbesuche und -verfahren einzuhalten, einschließlich der Verwendung von Datenerfassungsgeräten, die zur direkten Aufzeichnung des Probanden verwendet werden können Daten.

9. Das Subjekt muss bereit sein, eine Transfusion von Blut oder Blutprodukten zu erhalten, um unerwünschte Ereignisse (AEs) zu bewältigen.

   Zusätzliche Einschlusskriterien für Switch-stabile Probanden (zusätzlich zu den Kriterien 1-9 oben):

10. Der Proband hat sich einer stabilen Dosis (innerhalb von 75 % bis 125 % der verschriebenen Dosis) von ERT ≥ 15 E/kg und ≤ 60 E/kg alle zwei Wochen (oder gleichwertig) für ≥ 24 aufeinanderfolgende Monate ohne signifikante Unterbrechungen bei der Dosierung unterzogen die letzten 6 Monate, nach Meinung des Ermittlers, vor dem Screening

11. Das Subjekt hat beim Screening normale oder nahezu normale hämatologische Werte, die als eines oder mehrere der folgenden definiert sind:

    1. Hämoglobinkonzentration ≥10 g/dL
    2. Thrombozytenzahl ≥80 x 10^9/L

12. Das Subjekt hat während der 6 Monate unmittelbar vor dem Screening eine stabile Gaucher-Krankheit, definiert durch:

    1. Stabile Hämoglobinkonzentration (d. h. innerhalb eines Bereichs von ±2 g/dL des Screening-Werts) basierend auf dokumentierten historischen klinischen Laborergebnissen und
    2. Stabile Thrombozytenzahl (innerhalb von ±20 % des Screening-Werts) basierend auf dokumentierten historischen klinischen Laborergebnissen

13. Das Subjekt hat innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening keine ERT oder SRT für die Gaucher-Krankheit erhalten.

    Zusätzliche Einschlusskriterien für behandlungsnaive Probanden (zusätzlich zu den Einschlusskriterien 1 bis 9 oben müssen behandlungsnaive Probanden die folgenden Einschlusskriterien für die Teilnahme an dieser Studie erfüllen):

14. Der Proband hat weder ERT noch SRT für die Gaucher-Krankheit erhalten noch hat er innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening weder ERT noch SRT für die Gaucher-Krankheit erhalten.

15. Der Proband hat beim Screening einen Hämoglobinspiegel von ≤2 g/dl unter der unteren Normgrenze (LLN) für Alter und Geschlecht und mindestens einen der folgenden Punkte beim Screening:

    1. Thrombozytenzahl
    2. Vergrößerte Leber durch Palpation, bestätigt durch MRT des Abdomens
    3. Mäßige Splenomegalie durch Palpation, bestätigt durch MRT des Abdomens
16. Für jeden behandlungsnaiven Probanden wird eine ERT periprozedural (ab dem Screening-Zeitraum bis 2 Wochen vor der Gentherapie-Infusion) in Absprache mit dem PI und dem medizinischen Monitor des Sponsors in Betracht gezogen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Das Subjekt hat Typ 2 oder 3 Gaucher-Krankheit, hat schwere neurologische Anzeichen und Symptome, definiert als vollständige Augenlähmung, offenkundiger Myoklonus oder Vorgeschichte von Anfällen, charakteristisch für neuronopathische Gaucher-Krankheit, oder hat einen Tremor, periphere Neuropathie oder Symptome der Parkinson-Krankheit.

2. Subjekt hat eines der folgenden:

1. Hämoglobinwert
2. Thrombozytenzahl
3. Milzvolumen > 10 x normal, oder

4. Pulmonale Hypertonie

   4. Das Subjekt hat eine frühere anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktion (jeglicher Schwere) auf ERT erlebt.

   5. Behandlungsnaives Subjekt hat eine Vorgeschichte von klinisch signifikanten (CS) Anti-GCase-Antikörpern.

   6. Der Proband hat nach Meinung des Ermittlers eine Kontraindikation für ERT.

   7. Das Subjekt hat nach Ansicht des Ermittlers eine Kontraindikation für die HSC-Transplantation (HSCT).

   8. Das Subjekt präsentiert sich mit Eisen-, Folsäure- und/oder Vitamin-B12-Mangel anhaltender Anämie während des Screenings.

   9. Das Subjekt hat idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP), Thrombozytopenie, Anämie, Hepatomegalie, Splenomegalie und / oder Osteoporose, die nach Meinung des Ermittlers nicht mit der Gaucher-Krankheit zusammenhängen.

   10. Das Subjekt hat eine klinische Komorbidität wie eine neurologische, kardiovaskuläre, pulmonale, hepatische, gastrointestinale, renale, hämatologische, endokrine, metabolische, genetische, immunologische, neoplastische oder psychiatrische Erkrankung, andere Erkrankungen oder interkurrente Erkrankungen kann die Studienergebnisse verfälschen oder nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie ausschließen.

   11. Das Subjekt ist eine schwangere und/oder stillende Frau.

   12. Der Proband ist nicht in der Lage, Art, Umfang und mögliche Folgen der Studie zu verstehen.

   13. Das Subjekt hat Diabetes mellitus (Typ 1 oder Typ 2).

   14. Das Subjekt hat eine aktive, fortschreitende Knochennekrose.

   15. Der Proband hat eine aktive chronische Infektion während der Screening-, Baseline- oder Pre-Gentherapie-Infusionsphase der Studie.

   16. Der Proband hat eine aktive unkontrollierte akute bakterielle, virale, pilzliche, parasitäre oder Prionen-assoziierte Infektion während der Screening-, Baseline- oder Pre-Gentherapie-Infusionsphase der Studie.

   17. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte (oder aktuelle) Tuberkulose.

   18. Der Proband testet positiv auf Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV), humanes Immundefizienzvirus (HIV, Typ 1 oder 2), humanes T-Zell-Lymphotropes Virus (HTLV)-1, HTLV-2 und/ oder Syphilis im Venereal Disease Research Laboratory (VDRL)-Test, Chemilumineszenz-Mikroplatten-Immunoassay (CMIA) oder Enzym-Immunosorbent-Assay (EIA) beim Screening.

   19. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte (oder aktuelle) Krebs oder präkanzeröse Läsion oder hat eine bekannte genetische Prädisposition für Krebs. Die einzige Ausnahme ist ein reseziertes Plattenepithelkarzinom in der Vorgeschichte.

   20. Der Proband hat nach Meinung des Ermittlers eine andere Erkrankung, die ihn / sie für Malignität prädisponiert (oder ein erhöhtes Risiko dafür mit sich bringt) - einschließlich der Vorgeschichte einer (oder aktuellen) monoklonalen Gammopathie von unbestimmter Bedeutung (MGUS).

   21. Das Subjekt hat nach Einschätzung des Ermittlers in der Vergangenheit Alkohol oder illegale Drogen missbraucht.

   22. Der Proband hat sich einer Knochenmarktransplantation, einer HSC-Transplantation und / oder einer Transplantation fester Organe unterzogen oder soll sich einer Knochenmarktransplantation unterziehen. HINWEIS: Probanden, die ansonsten für die Studie in Frage kommen, bei denen jedoch eine Knochenmark- oder HSC-Transplantation zur Behandlung der Typ-1-Gaucher-Krankheit geplant ist, können in die Studie aufgenommen werden (anstatt eine allogene Transplantation zu erhalten) und sich einer Gentherapie-Infusion mit AVR-RD-02 unterziehen .

   23. Das Subjekt hat eine Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) < 3,0 x 10˄9 / l und / oder eine nicht korrigierte Blutungsstörung von der Registrierung (d. h. Unterzeichnung der Einverständniserklärung beim Screening) bis zum Gentherapie-Infusionszeitraum der Studie (d. h. die Tag der AVR-RD-02-Gentherapie-Infusion).

   24. Das Subjekt hat nach Meinung des Ermittlers beim Screening eine klinisch signifikante immunsuppressive Erkrankung oder einen klinisch signifikanten immunsuppressiven Zustand.

   25. Der Proband nimmt ab 60 Tage vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung beim Screening (d. h. Studieneinschreibung) bis zum Studienbesuch in Woche 52 zytotoxische oder immunsuppressive Mittel ein (oder benötigt eine Behandlung mit diesen); Die einzige Ausnahme ist die Behandlung mit zytotoxischen oder immunsuppressiven Mitteln, die gemäß Protokoll für die Stammzelltransplantation erforderlich sind.

   26. Das Subjekt ist auf (oder erfordert eine Behandlung mit) Wachstumsfaktor für rote Blutkörperchen (RBC) (z. B. Erythropoietin) von 6 Monaten vor der Einschreibung (d. H. Unterzeichnung der Einverständniserklärung beim Screening) bis zum Studienbesuch in Woche 52.

   27. Das Subjekt hat einen Zustand, der es unmöglich macht, MRT-Untersuchungen durchzuführen.

   28. Das Subjekt hat Erkrankungen und / oder erhält Medikamente, die die Fähigkeit zur Mobilisierung (einschließlich Kontraindikation für G-CSF und / oder Plerixafor), Apherese oder Konditionierung kontraindizieren würden.

   29. Busulfan ist für das Subjekt kontraindiziert.

   30. Das Subjekt hat zuvor eine Behandlung mit AVR-RD-02 oder einer anderen Gentherapie erhalten.

   31. Der Proband nimmt ab 30 Tage vor der Registrierung (d. h. Unterzeichnung der Einverständniserklärung beim Screening) an einer anderen Arzneimittelstudie teil (oder plant die Teilnahme) oder plant, einem anderen Prüfpräparat, Gerät und/oder Verfahren ausgesetzt zu werden Studienabschluss.