Terapia génica de vectores lentivirales: el ensayo Guard1 de AVR-RD-02 para sujetos con enfermedad de Gaucher tipo 1

CRITERIOS DE INCLUSIÓN para todos los sujetos inscritos (estables al cambio y sin tratamiento previo):

1. El sujeto tiene ≥18 y ≤50 años y es pospuberal

2. El sujeto tiene un diagnóstico confirmado de enfermedad de Gaucher tipo 1 basado en una enzima GCasa deficiente en la selección.

   una. Para sujetos estables al cambio, documentación de la actividad de la enzima GCasa antes de haber comenzado con ERT o si los niveles de GCasa antes de la ERT no están disponibles, actividad deficiente de la enzima GCasa en sangre periférica en la selección.

3. Las mujeres con potencial reproductivo recibirán asesoramiento sobre los riesgos, beneficios, limitaciones y alternativas asociadas con la preservación de la fertilidad femenina. Se ofrecerá recolección y crioconservación de ovocitos.
4. Los sujetos masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma en cualquier momento después de recibir la terapia de acondicionamiento. Para sujetos que planean (o para quienes existe la posibilidad de) engendrar hijos en el futuro, se recomendará la criopreservación de esperma antes de la administración del régimen de acondicionamiento.

5. Todos los sujetos que no se hayan sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (es decir, vasectomía, histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) deben aceptar permanecer sexualmente abstinentes o usar dos métodos anticonceptivos efectivos mientras sean sexualmente activos desde el día de la administración del acondicionamiento hasta las 52 semanas posteriores. -infusión de terapia génica. Se requieren dos métodos anticonceptivos incluso con una evaluación médica documentada del éxito quirúrgico de la esterilización.

   una. Para sujetos masculinos y para cónyuges/parejas masculinos de sujetos femeninos, los condones son un método aceptable de anticoncepción de barrera. b. Para sujetos femeninos y para esposas/parejas femeninas de sujetos masculinos, los métodos anticonceptivos de barrera aceptables incluyen diafragma, capuchón cervical o esponja anticonceptiva

6. Los sujetos masculinos y femeninos deben aceptar abstenerse de donar esperma y óvulos, respectivamente, después de someterse a acondicionamiento.
7. El sujeto debe estar dispuesto a abstenerse de donar sangre, órganos, tejidos o células para la infusión de terapia génica en cualquier momento después del tratamiento con AVR-RD-02.
8. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el estudio de acuerdo con las normas y directrices aplicables y cumplir con todas las visitas y procedimientos del estudio, incluido el uso de cualquier dispositivo de recopilación de datos que pueda usarse para registrar directamente al sujeto. datos.

9. El sujeto debe estar dispuesto a recibir transfusiones de sangre o productos sanguíneos para controlar los eventos adversos (AA).

   Criterios de inclusión adicionales para sujetos estables al cambio (además de los criterios 1-9 anteriores):

10. El sujeto ha recibido una dosis estable (dentro del 75 % al 125 % de la dosis prescrita) de ERT ≥ 15 U/kg y ≤ 60 U/kg en semanas alternas (o equivalente) durante ≥ 24 meses consecutivos sin interrupciones significativas, en dosificación sobre los últimos 6 meses, en opinión del Investigador, antes de la Selección

11. El sujeto tiene valores hematológicos normales o casi normales en la selección definidos como uno o más de los siguientes:

    1. Concentración de hemoglobina ≥10 g/dL
    2. Recuento de plaquetas ≥80 x 10^9/L

12. El sujeto tiene enfermedad de Gaucher estable durante los 6 meses inmediatamente anteriores a la selección definida por:

    1. Concentración estable de hemoglobina (es decir, dentro de un rango de ±2 g/dL del valor de detección) basada en resultados históricos documentados de laboratorio clínico y
    2. Recuento de plaquetas estable (dentro del ±20 % del valor de detección) basado en resultados de laboratorio clínico históricos documentados

13. El sujeto no ha recibido ERT o SRT para la enfermedad de Gaucher dentro de los 12 meses posteriores a la selección.

    Criterios de inclusión adicionales para sujetos sin tratamiento previo (además de los criterios de inclusión 1 a 9 anteriores, los sujetos sin tratamiento previo deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión para participar en este estudio):

14. El sujeto no ha recibido ERT ni SRT para la enfermedad de Gaucher ni ha recibido ni ERT ni SRT para la enfermedad de Gaucher en los 12 meses anteriores a la selección.

15. El sujeto tiene un nivel de hemoglobina ≤2 g/dl por debajo del límite inferior normal (LLN) para la edad y el sexo en la selección y al menos uno de los siguientes en la selección:

    1. Recuento de plaquetas
    2. Hígado agrandado por palpación, confirmado en resonancia magnética abdominal
    3. Esplenomegalia moderada por palpación, confirmada en resonancia magnética abdominal
16. Para cualquier sujeto que no haya recibido tratamiento previo, se considerará la ERT periprocedimiento (desde el período de selección hasta las 2 semanas anteriores a la infusión de terapia génica) en consulta con el IP y el monitor médico del patrocinador.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. El sujeto tiene la enfermedad de Gaucher tipo 2 o 3, tiene signos y síntomas neurológicos graves, definidos como parálisis ocular completa, mioclono evidente o antecedentes de convulsiones, característicos de la enfermedad de Gaucher neuropática, o tiene temblor, neuropatía periférica o síntomas de la enfermedad de Parkinson.

2. El sujeto tiene cualquiera de los siguientes:

1. Valor de hemoglobina
2. Recuento de plaquetas
3. Volumen del bazo >10 veces lo normal, o

4. Hipertensión pulmonar

   4. El sujeto ha experimentado una reacción anafiláctica o anafilactoide previa (de cualquier gravedad) a la ERT.

   5. El sujeto sin tratamiento previo tiene antecedentes de anticuerpos anti-GCasa clínicamente significativos (CS).

   6. El sujeto tiene una contraindicación para la ERT, en opinión del investigador.

   7. El sujeto tiene una contraindicación para el trasplante de HSC (HSCT), en opinión del investigador.

   8. El sujeto presenta anemia sostenida por deficiencia de hierro, ácido fólico y/o vitamina B12 durante la selección.

   9. El sujeto tiene púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), trombocitopenia, anemia, hepatomegalia, esplenomegalia y/u osteoporosis, no relacionada con la enfermedad de Gaucher, en opinión del investigador.

   10. El sujeto tiene una comorbilidad clínica, como una enfermedad neurológica, cardiovascular, pulmonar, hepática, gastrointestinal, renal, hematológica, endocrina, metabólica, genética, inmunológica, neoplásica o psiquiátrica, otra(s) condición(es) médica(s) o enfermedades intercurrentes que puede confundir los resultados del estudio o, en opinión del investigador, puede impedir la participación en el estudio.

   11. El sujeto es una mujer embarazada y/o lactante.

   12. El sujeto es incapaz de comprender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del estudio.

   13. El sujeto tiene diabetes mellitus (Tipo 1 o Tipo 2).

   14. El sujeto tiene necrosis ósea activa y progresiva.

   15. El sujeto tiene una infección crónica activa durante el Período de selección, de referencia o de infusión de terapia génica previa del estudio.

   16. El sujeto tiene una infección bacteriana, viral, fúngica, parasitaria o asociada a priones aguda no controlada activa durante el Período de selección, de referencia o de infusión de terapia génica previa del estudio.

   17. El sujeto tiene antecedentes de (o actual) tuberculosis.

   18. El sujeto da positivo para el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, tipo 1 o 2), el virus linfotrópico de células T humanas (HTLV)-1, HTLV-2 y/ o sífilis en la prueba del Laboratorio de Investigación de Enfermedades Venéreas (VDRL), inmunoensayo de microplaca quimioluminiscente (CMIA) o ensayo de inmunoabsorción enzimática (EIA) en la selección.

   19. El sujeto tiene antecedentes de (o actual) cáncer o lesión precancerosa o tiene una predisposición genética conocida al cáncer. La única excepción es una historia previa de carcinoma de células escamosas resecado.

   20. El sujeto tiene cualquier otra condición médica que lo predisponga a (o transmita un mayor riesgo de) malignidad, en opinión del investigador, incluidos los antecedentes (o actuales) de gammapatía monoclonal de significado indeterminado (MGUS).

   21. El sujeto tiene antecedentes de abuso de alcohol o drogas ilícitas, según el juicio del Investigador.

   22. El sujeto se ha sometido o está programado para someterse a un trasplante de médula ósea, trasplante de HSC y/o trasplante de órganos sólidos. NOTA: Los sujetos que son elegibles para el estudio pero que están programados para un trasplante de médula ósea o HSC para tratar la enfermedad de Gaucher tipo 1 pueden inscribirse en el estudio (en lugar de recibir un trasplante alogénico) y someterse a una infusión de terapia génica con AVR-RD-02 .

   23. El sujeto tiene un recuento de glóbulos blancos (WBC) < 3,0 x 10˄9/L y/o un trastorno hemorrágico no corregido desde la inscripción (es decir, la firma del consentimiento informado en la selección) hasta el Período de infusión de terapia génica del estudio (es decir, el día de la infusión de terapia génica AVR-RD-02).

   24. El sujeto tiene una enfermedad o condición inmunosupresora clínicamente significativa, en opinión del investigador, en la selección.

   25. El sujeto recibe (o requiere tratamiento con) agentes citotóxicos o inmunosupresores desde 60 días antes de firmar el consentimiento informado en la selección (es decir, inscripción en el estudio) hasta la visita del estudio de la semana 52; la única excepción es el tratamiento con agentes citotóxicos o inmunosupresores requeridos por protocolo para el trasplante de células madre.

   26. El sujeto recibe (o requiere tratamiento con) factor de crecimiento de glóbulos rojos (RBC) (p. ej., eritropoyetina) desde los 6 meses anteriores a la inscripción (es decir, la firma del consentimiento informado en la selección) hasta la visita del estudio de la semana 52.

   27. El sujeto tiene alguna condición que imposibilite realizar estudios de resonancia magnética.

   28. El sujeto tiene una(s) condición(es) médica(s) y/o está recibiendo medicación(es) que contraindicarían la capacidad de someterse a la movilización (incluida la contraindicación para G-CSF y/o plerixafor), aféresis o acondicionamiento.

   29. El busulfán está contraindicado para el sujeto.

   30 El sujeto ha recibido previamente tratamiento con AVR-RD-02 o cualquier otra terapia génica.

   31 El sujeto está participando (o planea participar) en cualquier otro ensayo de drogas en investigación o planea estar expuesto a cualquier otro agente, dispositivo y/o procedimiento en investigación, desde 30 días antes de la inscripción (es decir, firma del consentimiento informado en la selección) hasta finalización del estudio.