Thérapie génique à vecteur lentiviral - L'essai Guard1 d'AVR-RD-02 pour les sujets atteints de la maladie de Gaucher de type 1

CRITÈRES D'INCLUSION pour tous les sujets inscrits (stables et naïfs de traitement) :

1. Le sujet est ≥18 et ≤50 ans et post-pubère

2. Le sujet a un diagnostic confirmé de la maladie de Gaucher de type 1 basé sur une enzyme GCase déficiente lors du dépistage.

   une. Pour les sujets stables au changement, documentation de l'activité enzymatique de la GCase avant d'avoir commencé l'ERT ou si les niveaux de GCase avant l'ERT ne sont pas disponibles, activité enzymatique de la GCase déficiente dans le sang périphérique lors du dépistage.

3. Les sujets féminins en âge de procréer seront conseillés sur les risques, les avantages, les limites et les alternatives associées à la préservation de la fertilité féminine. La récolte et la cryoconservation des ovocytes seront proposées
4. Les sujets masculins doivent être disposés à s'abstenir de donner du sperme à tout moment après avoir reçu une thérapie de conditionnement. Pour les sujets envisageant (ou pour lesquels il existe une possibilité) d'avoir des enfants dans le futur, la cryoconservation du sperme avant l'administration du régime de conditionnement sera recommandée.

5. Tous les sujets qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (c. - perfusion de thérapie génique. Deux méthodes de contraception sont nécessaires même avec une évaluation médicale documentée du succès chirurgical de la stérilisation.

   une. Pour les sujets masculins et pour les conjoints/partenaires masculins des sujets féminins, les préservatifs sont une méthode acceptable de contraception barrière b. Pour les sujets féminins et pour les épouses/partenaires de sujets masculins, les méthodes acceptables de contraception barrière comprennent le diaphragme, la cape cervicale ou l'éponge contraceptive

6. Les sujets masculins et féminins doivent accepter de s'abstenir de donner du sperme et des ovules, respectivement, après avoir subi un conditionnement.
7. Le sujet doit être disposé à s'abstenir de donner du sang, des organes, des tissus ou des cellules pour une perfusion de thérapie génique à tout moment après le traitement AVR-RD-02.
8. Le sujet doit être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'étude conformément aux réglementations et directives applicables et de se conformer à toutes les visites et procédures d'étude, y compris l'utilisation de tout dispositif de collecte de données pouvant être utilisé pour enregistrer directement le sujet Les données.

9. Le sujet doit être disposé à recevoir une transfusion de sang ou de produits sanguins pour gérer les événements indésirables (EI).

   Critères d'inclusion supplémentaires pour les sujets stables au changement (en plus des critères 1 à 9 ci-dessus) :

10. Le sujet a reçu une dose stable (entre 75 % et 125 % de la dose prescrite) d'ERT ≥ 15 U/kg et ≤ 60 U/kg toutes les deux semaines (ou l'équivalent) pendant ≥ 24 mois consécutifs sans interruption significative, en prenant plus de les 6 derniers mois, de l'avis de l'enquêteur, avant le dépistage

11. Le sujet a des valeurs hématologiques normales ou presque normales lors du dépistage définies comme un ou plusieurs des éléments suivants :

    1. Concentration d'hémoglobine ≥10 g/dL
    2. Numération plaquettaire ≥80 x 10^9/L

12. Le sujet a une maladie de Gaucher stable au cours des 6 mois précédant immédiatement le dépistage défini par :

    1. Concentration d'hémoglobine stable (c'est-à-dire dans une plage de ± 2 g/dL de la valeur de dépistage) basée sur des résultats de laboratoire clinique historiques documentés et
    2. Numération plaquettaire stable (à ± 20 % de la valeur de dépistage) basée sur des résultats de laboratoire clinique historiques documentés

13. Le sujet n'a pas reçu d'ERT ou de SRT pour la maladie de Gaucher dans les 12 mois suivant le dépistage.

    Critères d'inclusion supplémentaires pour les sujets naïfs de traitement (en plus des critères d'inclusion 1 à 9 ci-dessus, les sujets naïfs de traitement doivent répondre aux critères d'inclusion suivants pour participer à cette étude) :

14. Le sujet n'a reçu ni ERT ni SRT pour la maladie de Gaucher ni n'a reçu ni ERT ni SRT pour la maladie de Gaucher dans les 12 mois suivant le dépistage.

15. Le sujet a un taux d'hémoglobine ≤ 2 g/dL en dessous de la limite inférieure de la normale (LLN) pour l'âge et le sexe lors du dépistage et au moins l'un des éléments suivants lors du dépistage :

    1. La numération plaquettaire
    2. Hypertrophie du foie à la palpation, confirmée par IRM abdominale
    3. Splénomégalie modérée à la palpation, confirmée à l'IRM abdominale
16. Pour tout sujet naïf de traitement, l'ERT en péri-procédure (à partir de la période de dépistage tout au long des 2 semaines précédant la perfusion de thérapie génique) sera envisagée en consultation avec le PI et le moniteur médical du sponsor.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Le sujet est atteint de la maladie de Gaucher de type 2 ou 3, présente des signes et symptômes neurologiques graves, définis comme une paralysie oculaire complète, une myoclonie manifeste ou des antécédents de convulsions, caractéristiques de la maladie de Gaucher neuropathique, ou présente un tremblement, une neuropathie périphérique ou des symptômes de la maladie de Parkinson.

2. Le sujet a l'un des éléments suivants :

1. Valeur d'hémoglobine
2. La numération plaquettaire
3. Volume de la rate > 10 x normal, ou

4. Hypertension pulmonaire

   4. Le sujet a déjà présenté une réaction anaphylactique ou anaphylactoïde (de toute gravité) à l'ERT.

   5. Le sujet naïf de traitement a des antécédents d'anticorps anti-GCase cliniquement significatifs (CS).

   6. Le sujet a une contre-indication à l'ERT, de l'avis de l'enquêteur.

   7. Le sujet présente une contre-indication à la transplantation de CSH (GCSH), de l'avis de l'investigateur.

   8. Le sujet présente une anémie soutenue par une carence en fer, en acide folique et/ou en vitamine B12 pendant le dépistage.

   9. Le sujet a un purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI), un purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), une thrombocytopénie, une anémie, une hépatomégalie, une splénomégalie et/ou une ostéoporose, sans rapport avec la maladie de Gaucher, de l'avis de l'investigateur.

   10. Le sujet a une comorbidité clinique telle qu'une maladie neurologique, cardiovasculaire, pulmonaire, hépatique, gastro-intestinale, rénale, hématologique, endocrinienne, métabolique, génétique, immunologique, néoplasique ou psychiatrique, d'autres conditions médicales ou des maladies intercurrentes qui peut fausser les résultats de l'étude ou, de l'avis de l'investigateur, peut empêcher la participation à l'étude.

   11. Le sujet est une femme enceinte et/ou allaitante.

   12. Le sujet est incapable de comprendre la nature, la portée et les conséquences possibles de l'étude.

   13. Le sujet a un diabète sucré (Type 1 ou Type 2).

   14. Le sujet présente une nécrose osseuse active et progressive.

   15. Le sujet a une infection chronique active pendant la période de dépistage, de référence ou de perfusion de thérapie pré-génique de l'étude.

   16. Le sujet a une infection bactérienne, virale, fongique, parasitaire ou associée à un prion aiguë active non contrôlée pendant la période de dépistage, de référence ou de perfusion de thérapie pré-génique de l'étude.

   17. Le sujet a des antécédents (ou est en cours) de tuberculose.

   18. Le sujet teste positif pour le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH, type 1 ou 2), le virus lymphotrope des cellules T humaines (HTLV)-1, HTLV-2, et/ ou syphilis sur le test du laboratoire de recherche sur les maladies vénériennes (VDRL), le test immunologique sur microplaque chimioluminescente (CMIA) ou le test immunoenzymatique (EIA) lors du dépistage.

   19. Le sujet a des antécédents (ou actuels) de cancer ou de lésion précancéreuse ou a une prédisposition génétique connue au cancer. La seule exception est un antécédent de carcinome épidermoïde réséqué.

   20. Le sujet a toute autre condition médicale qui le prédispose à (ou engendre un risque accru de) malignité, de l'avis de l'enquêteur - y compris des antécédents (ou actuels) de gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS).

   21. Le sujet a des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues illicites, selon le jugement de l'enquêteur.

   22. Le sujet a subi ou doit subir une greffe de moelle osseuse, une greffe de CSH et/ou une greffe d'organe solide. REMARQUE : Les sujets qui sont par ailleurs éligibles pour l'étude mais qui doivent subir une greffe de moelle osseuse ou de CSH pour traiter la maladie de Gaucher de type 1 peuvent être inscrits à l'étude (au lieu de recevoir une greffe allogénique) et subir une perfusion de thérapie génique avec AVR-RD-02 .

   23. Le sujet a un nombre de globules blancs (WBC) < 3,0 x 10˄9/L et/ou un trouble de saignement non corrigé depuis l'inscription (c'est-à-dire la signature d'un consentement éclairé lors du dépistage) jusqu'à la période de perfusion de thérapie génique de l'étude (c'est-à-dire la jour de la perfusion de thérapie génique AVR-RD-02).

   24. Le sujet a une maladie ou un état immunosuppresseur cliniquement significatif, de l'avis de l'investigateur, lors du dépistage.

   25. Le sujet prend (ou nécessite un traitement avec) des agents cytotoxiques ou immunosuppresseurs depuis 60 jours avant la signature du consentement éclairé lors du dépistage (c'est-à-dire l'inscription à l'étude) jusqu'à la visite d'étude de la semaine 52 ; la seule exception est le traitement avec des agents cytotoxiques ou immunosuppresseurs requis par le protocole de greffe de cellules souches.

   26. Le sujet est sous (ou nécessite un traitement avec) le facteur de croissance des globules rouges (RBC) (par exemple, l'érythropoïétine) depuis 6 mois avant l'inscription (c'est-à-dire la signature du consentement éclairé lors du dépistage) jusqu'à la semaine 52 visite d'étude.

   27. Le sujet a une condition qui rend impossible la réalisation d'examens IRM.

   28. Le sujet a des conditions médicales et/ou reçoit des médicaments qui contre-indiqueraient sa capacité à subir une mobilisation (y compris une contre-indication au G-CSF et/ou au plérixafor), une aphérèse ou un conditionnement.

   29. Busulfan est contre-indiqué pour le sujet.

   30. Le sujet a déjà reçu un traitement avec AVR-RD-02 ou toute autre thérapie génique.

   31. Le sujet participe (ou prévoit de participer) à tout autre essai de médicament expérimental ou prévoit d'être exposé à tout autre agent, dispositif et/ou procédure expérimental, à partir de 30 jours avant l'inscription (c'est-à-dire la signature d'un consentement éclairé lors du dépistage) jusqu'à achèvement des études.