Lentiviral vektorgenterapi - The Guard1-prövningen av AVR-RD-02 för försökspersoner med Gauchers sjukdom typ 1

INKLUSIONSKRITERIER för alla inskrivna (växlingsstabila och behandlingsnaiva) ämnen:

1. Försökspersonen är ≥18 och ≤50 år och efter puberteten

2. Försökspersonen har en bekräftad diagnos av Gauchers sjukdom typ 1 baserad på bristfälligt GCase-enzym vid screening.

   a. För växlingsstabila försökspersoner, dokumentation av GCase-enzymaktivitet innan den påbörjades på ERT eller om GCase-nivåer före ERT inte är tillgängliga, bristfällig GCase-enzymaktivitet i perifert blod vid screening.

3. Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential kommer att få råd om risker, fördelar, begränsningar och alternativ som är förknippade med kvinnlig fertilitetsbevarande. Oocytskörd och kryokonservering kommer att erbjudas
4. Manliga försökspersoner måste vara villiga att avstå från att donera spermier när som helst efter att ha fått konditioneringsterapi. För försökspersoner som planerar (eller för vilka det finns en möjlighet att) bli far till barn i framtiden, kommer kryokonservering av spermier att rekommenderas före administrering av konditioneringsregimen.

5. Alla försökspersoner som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (dvs. vasektomi, hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) måste gå med på att förbli sexuellt abstinenta eller använda två effektiva preventivmetoder medan de är sexuellt aktiva från dagen för konditionering till 52 veckor efter -genterapiinfusion. Två preventivmetoder krävs även med dokumenterad medicinsk bedömning av kirurgisk framgång av sterilisering.

   a. För manliga försökspersoner och för manliga makar/partner till kvinnliga försökspersoner är kondomer en acceptabel metod för preventivmedel. För kvinnliga försökspersoner och för kvinnliga makar/partners till manliga försökspersoner är acceptabla metoder för preventivmedel mot barriären membran, livmoderhalsmössa eller preventivsvamp

6. Manliga och kvinnliga försökspersoner måste gå med på att avstå från att donera spermier respektive ägg efter att ha genomgått konditionering.
7. Försökspersonen måste vara villig att avstå från att donera blod, organ, vävnader eller celler för genterapiinfusion när som helst efter AVR-RD-02-behandling.
8. Försökspersonen måste vara villig och kunna ge skriftligt informerat samtycke till studien i enlighet med tillämpliga regler och riktlinjer och följa alla studiebesök och procedurer, inklusive användningen av datainsamlingsanordning(ar) som kan användas för att direkt registrera försökspersonen data.

9. Försökspersonen måste vara villig att ta emot blod- eller blodprodukttransfusion för att hantera biverkningar (AE).

   Ytterligare inkluderingskriterier för växlingsstabila ämnen (utöver kriterierna 1-9 ovan):

10. Personen har genomgått en stabil dos (inom 75 % till 125 % av den ordinerade dosen) av ERT ≥ 15 U/kg och ≤ 60 U/kg varannan vecka (eller motsvarande) i ≥ 24 månader i följd utan signifikanta avbrott, i dosering över de senaste 6 månaderna, enligt utredarens uppfattning, före screening

11. Försökspersonen har normala eller nästan normala hematologiska värden vid screening definierade som ett eller flera av följande:

    1. Hemoglobinkoncentration ≥10 g/dL
    2. Trombocytantal ≥80 x 10^9/L

12. Patienten har stabil Gauchers sjukdom under de 6 månaderna omedelbart före screening definierad av:

    1. Stabil hemoglobinkoncentration (dvs. inom ett område av ±2 g/dL av screeningvärdet) baserat på dokumenterade historiska kliniska laboratorieresultat och
    2. Stabilt antal trombocyter (inom ±20 % av screeningvärdet) baserat på dokumenterade historiska kliniska laboratorieresultat

13. Försökspersonen har inte fått ERT eller SRT för Gauchers sjukdom inom 12 månader efter screening.

    Ytterligare inklusionskriterier för behandlingsnaiva försökspersoner (utöver inklusionskriterierna 1 till 9 ovan måste behandlingsnaiva försökspersoner uppfylla följande inklusionskriterier för att få delta i denna studie):

14. Försökspersonen har varken fått ERT eller SRT för Gauchers sjukdom och inte heller har fått varken ERT eller SRT för Gauchers sjukdom inom 12 månader efter screening.

15. Försökspersonen har en hemoglobinnivå ≤2 g/dL under den nedre normalgränsen (LLN) för ålder och kön vid screening och minst ett av följande vid screening:

    1. Antal blodplättar
    2. Förstorad lever genom palpation, bekräftad på mag-MRT
    3. Måttlig splenomegali genom palpation, bekräftad på mag-MRT
16. För alla patienter som är behandlingsnaiva kommer ERT peri-procedurellt (från screeningsperioden under 2 veckor före genterapiinfusion) att övervägas i samråd med PI och sponsor Medical Monitor.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Försökspersonen har Gauchers sjukdom typ 2 eller 3, har allvarliga neurologiska tecken och symtom, definierade som fullständig okulär förlamning, öppen myoklonus eller anamnes på anfall, karakteristisk för neuronopatisk Gauchers sjukdom, eller har en tremor, perifer neuropati eller symtom på Parkinsons sjukdom.

2. Ämnet har något av följande:

1. Hemoglobinvärde
2. Antal blodplättar
3. Mjältvolym >10 x normal, eller

4. Pulmonell hypertoni

   4. Personen har tidigare upplevt en anafylaktisk eller anafylaktoid reaktion (av vilken svårighetsgrad som helst) på ERT.

   5. Behandlingsnaiva försökspersoner har tidigare haft kliniskt signifikanta (CS) anti-GCase-antikroppar.

   6. Försökspersonen har en kontraindikation mot ERT, enligt utredarens uppfattning.

   7. Försökspersonen har en kontraindikation för HSC-transplantation (HSCT), enligt utredarens åsikt.

   8. Försökspersonen uppvisar järn-, folsyra- och/eller vitamin B12-brist bestående anemi under screening.

   9. Försökspersonen har idiopatisk trombocytopen purpura (ITP), trombotisk trombocytopen purpura (TTP), trombocytopeni, anemi, hepatomegali, splenomegali och/eller osteoporos, utan samband med Gauchers sjukdom, enligt utredarens uppfattning.

   10. Försökspersonen har en klinisk samsjuklighet såsom neurologisk, kardiovaskulär, lung-, lever-, gastrointestinal, renal, hematologisk, endokrin, metabolisk, genetisk, immunologisk, neoplastisk eller psykiatrisk sjukdom, andra medicinska tillstånd eller interkurrenta sjukdomar som kan förväxla studieresultaten eller, enligt utredarens uppfattning, kan utesluta deltagande i studien.

   11. Försökspersonen är en gravid och/eller ammande kvinna.

   12. Försökspersonen kan inte förstå studiens natur, omfattning och möjliga konsekvenser.

   13. Personen har diabetes mellitus (typ 1 eller typ 2).

   14. Patienten har aktiv, progressiv bennekros.

   15. Försökspersonen har en aktiv kronisk infektion under infusionsperioden för screening, baslinje eller pre-genterapi i studien.

   16. Försökspersonen har en aktiv okontrollerad akut bakteriell, viral, svamp-, parasitisk eller prionassocierad infektion under infusionsperioden för screening, baslinje eller pre-genterapi för studien.

   17. Försökspersonen har en historia av (eller aktuell) tuberkulos.

   18. Försökspersonen testar positivt för hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV), humant immunbristvirus (HIV, typ 1 eller 2), humant T-cells lymfotropiskt virus (HTLV)-1, HTLV-2 och/ eller syfilis på Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) test, kemiluminescerande mikroplattimmunoanalys (CMIA) eller enzymimmunosorbentanalys (EIA) vid screening.

   19. Försökspersonen har tidigare (eller pågående) cancer eller precancerös lesion eller har en känd genetisk predisposition för cancer. Det enda undantaget är en tidigare historia av resekerat skivepitelcancer.

   20. Försökspersonen har något annat medicinskt tillstånd som predisponerar honom/henne för (eller förmedlar ökad risk för) malignitet, enligt utredarens åsikt - inklusive historia av (eller nuvarande) monoklonal gammopati av obestämd betydelse (MGUS).

   21. Försökspersonen har en historia av alkohol eller olaglig drogmissbruk, enligt utredarens bedömning.

   22. Försökspersonen har genomgått, eller är planerad att genomgå, benmärgstransplantation, HSC-transplantation och/eller solid organtransplantation. OBS: Försökspersoner som annars är kvalificerade för studien men är planerade för benmärgs- eller HSC-transplantation för att behandla Gauchers sjukdom typ 1 kan inkluderas i studien (istället för att få en allogen transplantation) och genomgå genterapiinfusion med AVR-RD-02 .

   23. Försökspersonen har ett antal vita blodkroppar (WBC) < 3,0 x 10˄9/L och/eller okorrigerad blödningsrubbning från inskrivningen (dvs. undertecknande av informerat samtycke vid screening) genom studiens infusionsperiod för genterapi (dvs. dag för AVR-RD-02 genterapiinfusion).

   24. Försökspersonen har kliniskt signifikant immunsuppressiv sjukdom eller tillstånd, enligt utredarens uppfattning, vid screening.

   25. Försöksperson är på (eller kräver behandling med) cytotoxiska eller immunsuppressiva medel från 60 dagar före undertecknandet av informerat samtycke vid screening (d.v.s. studieregistrering) till och med vecka 52 studiebesöket; det enda undantaget är behandling med cytotoxiska eller immunsuppressiva medel som krävs enligt protokoll för stamcellstransplantation.

   26. Försökspersonen är på (eller kräver behandling med) tillväxtfaktor för röda blodkroppar (t.ex. erytropoietin) från 6 månader före inskrivningen (dvs undertecknande av informerat samtycke vid screening) till och med vecka 52 studiebesöket.

   27. Försökspersonen har något tillstånd som gör det omöjligt att utföra MRT-studier.

   28. Försökspersonen har medicinska tillstånd och/eller får medicin(er) som skulle kontraindikera förmågan att genomgå mobilisering (inklusive kontraindikation mot G-CSF och/eller plerixafor), aferes eller konditionering.

   29. Busulfan är kontraindicerat för patienten.

   30. Försökspersonen har tidigare fått behandling med AVR-RD-02 eller någon annan genterapi.

   31. Försökspersonen deltar i (eller planerar att delta i) någon annan läkemedelsprövning eller planerar att exponeras för någon annan undersökningsmedel, enhet och/eller procedur, från 30 dagar före registrering (dvs. undertecknande av informerat samtycke vid screening) till och med studiens slutförande.