Лентивирусная векторная генная терапия — испытание Guard1 AVR-RD-02 для субъектов с болезнью Гоше 1 типа

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ для всех зарегистрированных субъектов (стабильных при переключении и ранее не получавших лечения):

1. Возраст субъекта ≥18 и ≤50 лет, постпубертатный период.

2. Субъект имеет подтвержденный диагноз болезни Гоше типа 1 на основании дефицита фермента GCase при скрининге.

   а. Для субъектов со стабильным переключением документирование активности фермента GCase до начала ФЗТ или, если уровни GCase до начала ФЗТ недоступны, недостаточность минимальной активности фермента GCase в периферической крови при скрининге.

3. Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом будут проконсультированы относительно рисков, преимуществ, ограничений и альтернатив, связанных с сохранением женской фертильности. Предлагается забор ооцитов и криоконсервация.
4. Субъекты мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в любое время после проведения кондиционирующей терапии. Для субъектов, планирующих (или для которых есть возможность) иметь детей в будущем, будет рекомендована криоконсервация спермы перед введением режима кондиционирования.

5. Все субъекты, которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (т. е. вазэктомию, гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию), должны согласиться оставаться в половом воздержании или использовать два эффективных метода контрацепции во время сексуальной активности со дня введения кондиционера до 52 недель после введения. -настой генной терапии. Два метода контрацепции требуются даже при документально подтвержденной медицинской оценке хирургического успеха стерилизации.

   а. Для субъектов мужского пола и для мужчин, супругов/партнеров женщин, презервативы являются приемлемым методом барьерной контрацепции. b. Для субъектов женского пола и для жен/партнеров мужчин допустимые методы барьерной контрацепции включают диафрагму, цервикальный колпачок или противозачаточную губку.

6. Субъекты мужского и женского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы и яйцеклеток соответственно после прохождения кондиционирования.
7. Субъект должен быть готов воздержаться от донорства крови, органов, тканей или клеток для инфузии генной терапии в любое время после лечения AVR-RD-02.
8. Субъект должен быть готов и способен предоставить письменное информированное согласие на исследование в соответствии с применимыми правилами и рекомендациями, а также соблюдать все учебные визиты и процедуры, включая использование любых устройств сбора данных, которые могут быть использованы для непосредственной регистрации субъекта. данные.

9. Субъект должен быть готов к переливанию крови или продуктов крови для управления нежелательными явлениями (НЯ).

   Дополнительные критерии включения для переключаемых субъектов (в дополнение к критериям 1-9 выше):

10. Субъект получил стабильную дозу (в пределах от 75% до 125% от назначенной дозы) ФЗТ ≥ 15 ЕД/кг и ≤ 60 ЕД/кг раз в две недели (или эквивалент) в течение ≥ 24 месяцев подряд без значительных перерывов в дозировании свыше последние 6 месяцев, по мнению Исследователя, до скрининга

11. Субъект имеет нормальные или почти нормальные гематологические показатели при скрининге, определяемом как одно или несколько из следующего:

    1. Концентрация гемоглобина ≥10 г/дл
    2. Количество тромбоцитов ≥80 x 10^9/л

12. Субъект имеет стабильную болезнь Гоше в течение 6 месяцев, непосредственно предшествующих скринингу, определяемую по:

    1. Стабильная концентрация гемоглобина (т. е. в диапазоне ± 2 г/дл значения скрининга) на основе задокументированных результатов клинических лабораторных исследований и
    2. Стабильное количество тромбоцитов (в пределах ±20% от скринингового значения) на основании документально подтвержденных результатов клинических лабораторных исследований.

13. Субъект не получал ФЗТ или ЗТ по поводу болезни Гоше в течение 12 месяцев после скрининга.

    Дополнительные критерии включения для субъектов, ранее не получавших лечения (в дополнение к критериям включения с 1 по 9, приведенным выше, субъекты, ранее не получавшие лечения, должны соответствовать следующим критериям включения для участия в этом исследовании):

14. Субъект не получал ни ФЗТ, ни ЗТ по поводу болезни Гоше, а также не получал ни ФЗТ, ни ЗТ по поводу болезни Гоше в течение 12 месяцев после скрининга.

15. Субъект имеет уровень гемоглобина ≤2 г/дл ниже нижнего предела нормы (LLN) для возраста и пола при скрининге и по крайней мере одно из следующего при скрининге:

    1. Количество тромбоцитов
    2. Увеличение печени при пальпации, подтвержденное МРТ брюшной полости.
    3. Умеренная спленомегалия при пальпации, подтвержденная МРТ брюшной полости.
16. Для любого субъекта, который ранее не лечился, ERT перипроцедурно (начиная с периода скрининга в течение 2 недель до инфузии генной терапии) будет рассматриваться по согласованию с PI и медицинским монитором спонсора.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Субъект страдает болезнью Гоше типа 2 или 3, имеет тяжелые неврологические признаки и симптомы, определяемые как полный паралич глаз, явный миоклонус или судороги в анамнезе, характерные для нейропатической болезни Гоше, или имеет тремор, периферическую невропатию или симптомы болезни Паркинсона.

2. Субъект имеет любое из следующего:

1. Значение гемоглобина
2. Количество тромбоцитов
3. Объем селезенки более чем в 10 раз превышает норму или

4. Легочная гипертензия

   4. Субъект ранее перенес анафилактическую или анафилактоидную реакцию (любой степени тяжести) на ФЗТ.

   5. У субъекта, ранее не получавшего лечения, в анамнезе были клинически значимые (CS) антитела против GCase.

   6. Субъект имеет противопоказания к ФЗТ, по мнению Исследователя.

   7. Субъект имеет противопоказания к трансплантации ГСК (ТГСК), по мнению Исследователя.

   8. Во время скрининга у субъекта развилась устойчивая анемия, связанная с дефицитом железа, фолиевой кислоты и/или витамина B12.

   9. По мнению исследователя, у субъекта идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), тромбоцитопения, анемия, гепатомегалия, спленомегалия и/или остеопороз, не связанные с болезнью Гоше.

   10. Субъект имеет клиническое сопутствующее заболевание, такое как неврологические, сердечно-сосудистые, легочные, печеночные, желудочно-кишечные, почечные, гематологические, эндокринные, метаболические, генетические, иммунологические, неопластические или психические заболевания, другие медицинские состояния или интеркуррентные заболевания, которые может исказить результаты исследования или, по мнению Исследователя, может воспрепятствовать участию в исследовании.

   11. Субъект — беременная и/или кормящая женщина.

   12. Субъект не может понять характер, объем и возможные последствия исследования.

   13. У субъекта сахарный диабет (тип 1 или тип 2).

   14. У субъекта активный прогрессирующий некроз костей.

   15. Субъект имеет активную хроническую инфекцию во время скрининга, базового периода или периода инфузии перед генной терапией исследования.

   16. Субъект имеет активную неконтролируемую острую бактериальную, вирусную, грибковую, паразитарную или связанную с прионами инфекцию во время скрининга, базового периода или периода инфузии до генной терапии исследования.

   17. У субъекта в анамнезе (или в настоящее время) туберкулез.

   18. Положительный результат теста субъекта на вирус гепатита В (HBV), вирус гепатита C (HCV), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, тип 1 или 2), Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV)-1, HTLV-2 и/или или сифилис по результатам теста Лаборатории исследований венерических заболеваний (VDRL), хемилюминесцентного иммуноанализа на микропланшетах (CMIA) или иммуноферментного анализа (ИФА) при скрининге.

   19. Субъект имеет в анамнезе (или в настоящее время) рак или предраковое поражение или имеет известную генетическую предрасположенность к раку. Единственным исключением является резекция плоскоклеточного рака в анамнезе.

   20. У субъекта есть любое другое заболевание, которое, по мнению исследователя, предрасполагает его/ее к злокачественным новообразованиям (или повышает риск их возникновения), включая историю (или текущую) моноклональную гаммапатию неопределенного значения (MGUS).

   21. По мнению следователя, у субъекта в анамнезе злоупотребление алкоголем или запрещенными наркотиками.

   22. Субъект перенес или должен пройти трансплантацию костного мозга, трансплантацию HSC и/или трансплантацию паренхиматозных органов. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, которые в других отношениях имеют право на участие в исследовании, но которым запланирована трансплантация костного мозга или HSC для лечения болезни Гоше типа 1, могут быть включены в исследование (вместо получения аллогенного трансплантата) и пройти инфузию генной терапии с помощью AVR-RD-02. .

   23. Субъект имеет количество лейкоцитов (WBC) < 3,0 x 109/л и/или нескорректированное нарушение свертываемости крови с момента включения (т. день инфузии генной терапии AVR-RD-02).

   24. Субъект имеет клинически значимое иммунодепрессивное заболевание или состояние, по мнению Исследователя, при скрининге.

   25. Субъект принимает (или требует лечения) цитотоксическими или иммунодепрессантами за 60 дней до подписания информированного согласия при скрининге (т. е. включения в исследование) до исследовательского визита на неделе 52; Единственным исключением является лечение цитотоксическими или иммуносупрессивными агентами, требуемое в соответствии с протоколом трансплантации стволовых клеток.

   26. Субъект принимает (или нуждается в лечении) фактор роста эритроцитов (эритропоэтин) (например, эритропоэтин) за 6 месяцев до регистрации (т.

   27. У субъекта есть какие-либо состояния, делающие невозможным проведение МРТ-исследований.

   28. Субъект имеет заболевание(я) и/или получает лекарство(а), которое противопоказывает способность к мобилизации (включая противопоказание к G-CSF и/или плериксафору), аферезу или кондиционированию.

   29. Субъекту противопоказан бусульфан.

   30. Субъект ранее проходил лечение с помощью AVR-RD-02 или любой другой генной терапии.

   31. Субъект участвует (или планирует участвовать) в любом другом испытании исследуемого препарата или планирует подвергаться воздействию любого другого исследуемого агента, устройства и/или процедуры за 30 дней до регистрации (т. е. подписания информированного согласия при скрининге) через завершение учебы.