Lentivirale vectorgentherapie - De Guard1-studie van AVR-RD-02 voor proefpersonen met de ziekte van Gaucher type 1

INCLUSIECRITERIA voor alle ingeschreven (overstapstabiele en behandelingsnaïeve) proefpersonen:

1. Proefpersoon is ≥18 en ≤50 jaar oud en post puberaal

2. Proefpersoon heeft een bevestigde diagnose van de ziekte van Gaucher type 1 op basis van een tekort aan GCase-enzym bij de screening.

   a. Voor switch-stabiele proefpersonen, documentatie van GCase-enzymactiviteit voorafgaand aan het starten op ERT of als GCase-spiegels voorafgaand aan ERT niet beschikbaar zijn, deficiënte dal-GCase-enzymactiviteit in perifeer bloed bij screening.

3. Vrouwelijke proefpersonen met reproductief potentieel zullen worden geadviseerd over de risico's, voordelen, beperkingen en alternatieven die verband houden met het behoud van de vrouwelijke vruchtbaarheid. Eiceloogst en cryopreservatie zullen worden aangeboden
4. Mannelijke proefpersonen moeten bereid zijn om op elk moment af te zien van het doneren van sperma na het ontvangen van conditioneringstherapie. Voor proefpersonen die van plan zijn (of voor wie er een mogelijkheid is om) in de toekomst kinderen te verwekken, wordt cryopreservatie van sperma vóór toediening van het conditioneringsregime aanbevolen.

5. Alle proefpersonen die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (d.w.z. vasectomie, hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) moeten ermee instemmen seksueel onthouding te blijven of twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken terwijl ze seksueel actief zijn vanaf de dag van conditionerende toediening tot 52 weken na -gentherapie infuus. Er zijn twee anticonceptiemethoden vereist, zelfs met gedocumenteerde medische beoordeling van chirurgisch succes van sterilisatie.

   a. Voor mannelijke proefpersonen en voor mannelijke echtgenoten/partners van vrouwelijke proefpersonen zijn condooms een aanvaardbare methode van barrière-anticonceptie. b. Voor vrouwelijke proefpersonen en voor vrouwelijke echtgenoten/partners van mannelijke proefpersonen omvatten aanvaardbare methoden van barrière-anticonceptie diafragma, pessarium of anticonceptiesponsje

6. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen af ​​te zien van het doneren van respectievelijk sperma en eicellen na het ondergaan van conditionering.
7. De proefpersoon moet bereid zijn af te zien van het doneren van bloed, organen, weefsels of cellen voor gentherapie-infusie op elk moment na behandeling met AVR-RD-02.
8. De proefpersoon moet bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek te geven in overeenstemming met de toepasselijke regelgeving en richtlijnen en om te voldoen aan alle onderzoeksbezoeken en -procedures, inclusief het gebruik van alle apparaten voor gegevensverzameling die kunnen worden gebruikt om de proefpersoon rechtstreeks vast te leggen gegevens.

9. De proefpersoon moet bereid zijn om een ​​transfusie van bloed of bloedproducten te ontvangen om ongewenste voorvallen (AE's) te beheersen.

   Aanvullende opnamecriteria voor schakelstabiele proefpersonen (naast criteria 1-9 hierboven):

10. Proefpersoon heeft een stabiele dosis (binnen 75% tot 125% van de voorgeschreven dosis) ondergaan van ERT ≥ 15 E/kg en ≤ 60 E/kg om de week (of equivalent) gedurende ≥ 24 opeenvolgende maanden zonder significante onderbrekingen, bij dosering over de laatste 6 maanden, naar het oordeel van de Onderzoeker, voorafgaand aan de Screening

11. Proefpersoon heeft normale of bijna normale hematologische waarden bij screening gedefinieerd als een of meer van de volgende:

    1. Hemoglobineconcentratie ≥10 g/dL
    2. Aantal bloedplaatjes ≥80 x 10^9/L

12. De proefpersoon heeft een stabiele ziekte van Gaucher gedurende de 6 maanden onmiddellijk voorafgaand aan de screening, gedefinieerd door:

    1. Stabiele hemoglobineconcentratie (d.w.z. binnen een bereik van ±2 g/dl van de screeningwaarde) op basis van gedocumenteerde historische klinische laboratoriumresultaten en
    2. Stabiel aantal bloedplaatjes (binnen ±20% van de screeningwaarde) op basis van gedocumenteerde historische klinische laboratoriumresultaten

13. Proefpersoon heeft binnen 12 maanden na screening geen ERT of SRT gekregen voor de ziekte van Gaucher.

    Aanvullende opnamecriteria voor niet eerder behandelde proefpersonen (naast de inclusiecriteria 1 tot en met 9 hierboven, moeten niet eerder behandelde proefpersonen voldoen aan de volgende inclusiecriteria voor deelname aan dit onderzoek):

14. Proefpersoon heeft binnen 12 maanden na screening geen ERT of SRT voor de ziekte van Gaucher gekregen en heeft ook geen ERT of SRT voor de ziekte van Gaucher gekregen.

15. Proefpersoon heeft een hemoglobinegehalte ≤2 g/dl onder de ondergrens van normaal (LLN) voor leeftijd en geslacht bij screening en ten minste een van de volgende bij screening:

    1. Aantal bloedplaatjes
    2. Vergrote lever door palpatie, bevestigd op abdominale MRI
    3. Matige splenomegalie door palpatie, bevestigd op abdominale MRI
16. Voor elke proefpersoon die therapienaïef is, zal ERT peri-procedureel (vanaf de screeningperiode gedurende 2 weken voorafgaand aan gentherapie-infusie) worden overwogen in overleg met de PI en Sponsor Medical Monitor.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Proefpersoon heeft de ziekte van Gaucher type 2 of 3, heeft ernstige neurologische tekenen en symptomen, gedefinieerd als volledige oogverlamming, openlijke myoclonus of een voorgeschiedenis van convulsies, kenmerkend voor de neuronopathische ziekte van Gaucher, of heeft tremor, perifere neuropathie of symptomen van de ziekte van Parkinson.

2. Onderwerp heeft een van de volgende kenmerken:

1. Hemoglobine waarde
2. Aantal bloedplaatjes
3. Miltvolume >10 x normaal, of

4. Pulmonale hypertensie

   4. Proefpersoon heeft eerder een anafylactische of anafylactoïde reactie (van welke ernst dan ook) op ERT ervaren.

   5. Niet eerder behandelde patiënt heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante (CS) anti-GCase-antilichamen.

   6. Proefpersoon heeft een contra-indicatie voor ERT, naar het oordeel van de Onderzoeker.

   7. Proefpersoon heeft naar het oordeel van de onderzoeker een contra-indicatie voor HSC-transplantatie (HSCT).

   8. Proefpersoon presenteert zich met ijzer-, foliumzuur- en/of vitamine B12-tekort aanhoudende bloedarmoede tijdens de screening.

   9. Proefpersoon heeft idiopathische trombocytopenische purpura (ITP), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), trombocytopenie, anemie, hepatomegalie, splenomegalie en/of osteoporose, niet gerelateerd aan de ziekte van Gaucher, naar de mening van de onderzoeker.

   10. Proefpersoon heeft een klinische comorbiditeit zoals neurologische, cardiovasculaire, pulmonaire, hepatische, gastro-intestinale, nier-, hematologische, endocriene, metabole, genetische, immunologische, neoplastische of psychiatrische aandoeningen, andere medische aandoeningen of bijkomende ziekten die kunnen de onderzoeksresultaten verwarren of, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek onmogelijk maken.

   11. Proefpersoon is een drachtige en/of zogende vrouw.

   12. Proefpersoon kan de aard, reikwijdte en mogelijke gevolgen van het onderzoek niet begrijpen.

   13. Proefpersoon heeft diabetes mellitus (type 1 of type 2).

   14. Proefpersoon heeft actieve, progressieve botnecrose.

   15. Proefpersoon heeft een actieve chronische infectie tijdens de screening, baseline of pre-gentherapie-infusieperiode van het onderzoek.

   16. Proefpersoon heeft een actieve ongecontroleerde acute bacteriële, virale, schimmel-, parasitaire of prion-geassocieerde infectie tijdens de screening, baseline of pre-gentherapie-infusieperiode van het onderzoek.

   17. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van (of huidige) tuberculose.

   18. Proefpersoon test positief op hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV), humaan immunodeficiëntievirus (HIV, type 1 of 2), humaan T-cellymfotroop virus (HTLV)-1, HTLV-2 en/ of syfilis op Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) -test, chemiluminescente microplaatimmunoassay (CMIA) of enzymimmunosorbentassay (EIA) bij screening.

   19. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van (of huidige) kanker of precancereuze laesie of heeft een bekende genetische aanleg voor kanker. De enige uitzondering is een voorgeschiedenis van gereseceerd plaveiselcelcarcinoom.

   20. Proefpersoon heeft een andere medische aandoening die hem/haar vatbaar maakt voor (of een verhoogd risico op) maligniteit, naar de mening van de onderzoeker - inclusief voorgeschiedenis van (of huidige) monoklonale gammopathie van onbepaalde significantie (MGUS).

   21. Betrokkene heeft een geschiedenis van alcohol- of ongeoorloofd drugsmisbruik, volgens het oordeel van de onderzoeker.

   22. Proefpersoon heeft een beenmergtransplantatie, HSC-transplantatie en/of solide-orgaantransplantatie ondergaan of zal deze ondergaan. OPMERKING: Proefpersonen die op een andere manier in aanmerking komen voor de studie, maar bij wie een beenmerg- of HSC-transplantatie is gepland om de ziekte van Gaucher type 1 te behandelen, kunnen worden opgenomen in de studie (in plaats van een allogene transplantatie te krijgen) en gentherapie-infusie ondergaan met AVR-RD-02 .

   23. De proefpersoon heeft een aantal witte bloedcellen (WBC) < 3,0 x 10˄9/L en/of een niet-gecorrigeerde bloedingsstoornis vanaf inschrijving (d.w.z. ondertekening van geïnformeerde toestemming bij screening) tot en met de gentherapie-infusieperiode van het onderzoek (d.w.z. de dag van AVR-RD-02 gentherapie-infusie).

   24. De proefpersoon heeft een klinisch significante immunosuppressieve ziekte of aandoening, naar de mening van de onderzoeker, bij de screening.

   25. De proefpersoon gebruikt (of moet worden behandeld met) cytotoxische of immunosuppressieve middelen vanaf 60 dagen voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming bij de screening (d.w.z. studie-inschrijving) tot en met het studiebezoek in week 52; de enige uitzondering is behandeling met cytotoxische of immunosuppressieve middelen die vereist zijn volgens het protocol voor stamceltransplantatie.

   26. Proefpersoon gebruikt (of heeft behandeling nodig met) rode bloedcellen (RBC)-groeifactor (bijv. erytropoëtine) vanaf 6 maanden voorafgaand aan inschrijving (d.w.z. ondertekening van geïnformeerde toestemming bij screening) tot en met het studiebezoek in week 52.

   27. Proefpersoon heeft een aandoening waardoor het onmogelijk is om MRI-onderzoeken uit te voeren.

   28. Proefpersoon heeft medische aandoening(en) en/of krijgt medicatie(s) die een contra-indicatie vormen voor het vermogen om mobilisatie te ondergaan (inclusief contra-indicatie voor G-CSF en/of plerixafor), aferese of conditionering.

   29. Busulfan is gecontra-indiceerd voor het onderwerp.

   30. Proefpersoon is eerder behandeld met AVR-RD-02 of een andere gentherapie.

   31. De proefpersoon neemt deel aan (of is van plan om deel te nemen aan) een ander geneesmiddelonderzoek in onderzoek of is van plan om te worden blootgesteld aan een ander middel, apparaat en/of procedure in onderzoek, vanaf 30 dagen voorafgaand aan inschrijving (d.w.z. ondertekening van geïnformeerde toestemming bij screening) tot en met afronding van de studie.