Lentiviral vektorgenterapi - The Guard1-forsøg med AVR-RD-02 for forsøgspersoner med type 1 Gauchers sygdom

INKLUSIONSKRITERIER for alle tilmeldte (omskiftningsstabile og behandlingsnaive) emner:

1. Forsøgspersonen er ≥18 og ≤50 år og efter puberteten

2. Forsøgspersonen har en bekræftet diagnose af Gauchers sygdom type 1 baseret på mangelfuldt GCase-enzym ved screening.

   en. For skiftestabile forsøgspersoner, dokumentation af GCase-enzymaktivitet før påbegyndelse af ERT, eller hvis GCase-niveauer før ERT ikke er tilgængelige, mangelfuld GCase-enzymaktivitet i perifert blod ved screening.

3. Kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale vil blive rådgivet om risici, fordele, begrænsninger og alternativer forbundet med bevarelse af kvindelig fertilitet. Oocythøst og kryokonservering vil blive tilbudt
4. Mandlige forsøgspersoner skal være villige til at afstå fra at donere sæd til enhver tid efter at have modtaget konditionsbehandling. For forsøgspersoner, der planlægger (eller for hvem der er mulighed for) at blive far til børn i fremtiden, vil sædkryokonservering før administration af konditioneringsregimet blive anbefalet.

5. Alle forsøgspersoner, der ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (dvs. vasektomi, hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), skal acceptere at forblive seksuelt afholdende eller bruge to effektive præventionsmetoder, mens de er seksuelt aktive fra dagen for konditioneringsindgivelsen indtil 52 uger efter. -genterapi infusion. To præventionsmetoder er påkrævet selv med dokumenteret medicinsk vurdering af kirurgisk succes med sterilisering.

   en. For mandlige forsøgspersoner og for mandlige ægtefæller/partnere til kvindelige forsøgspersoner er kondomer en acceptabel metode til barriereprævention. For kvindelige forsøgspersoner og for kvindelige ægtefæller/partnere til mandlige forsøgspersoner omfatter acceptable metoder til barriereprævention mellemgulv, cervikal hætte eller præventionssvamp

6. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra at donere henholdsvis sæd og æg efter at have gennemgået konditionering.
7. Forsøgspersonen skal være villig til at afstå fra at donere blod, organer, væv eller celler til genterapiinfusion når som helst efter AVR-RD-02-behandling.
8. Forsøgspersonen skal være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen i overensstemmelse med gældende regler og retningslinjer og til at overholde alle undersøgelsesbesøg og procedurer, herunder brugen af ​​enhver dataindsamlingsanordning(er), der kan bruges til direkte at optage forsøgspersonen. data.

9. Forsøgspersonen skal være villig til at modtage blod- eller blodprodukttransfusion for at håndtere bivirkninger (AE'er).

   Yderligere inklusionskriterier for skiftestabile emner (ud over kriterierne 1-9 ovenfor):

10. Forsøgspersonen har gennemgået en stabil dosis (inden for 75 % til 125 % af den ordinerede dosis) af ERT ≥ 15 U/kg og ≤ 60 U/kg hver anden uge (eller tilsvarende) i ≥ 24 på hinanden følgende måneder uden væsentlige afbrydelser i dosering over de sidste 6 måneder, efter efterforskerens vurdering, forud for screeningen

11. Forsøgspersonen har normale eller næsten normale hæmatologiske værdier ved screening defineret som en eller flere af følgende:

    1. Hæmoglobinkoncentration ≥10 g/dL
    2. Blodpladeantal ≥80 x 10^9/L

12. Forsøgspersonen har stabil Gauchers sygdom i løbet af de 6 måneder umiddelbart forud for screening defineret ved:

    1. Stabil hæmoglobinkoncentration (dvs. inden for et område på ±2 g/dL af screeningsværdien) baseret på dokumenterede historiske kliniske laboratorieresultater og
    2. Stabilt blodpladetal (inden for ±20 % af screeningsværdien) baseret på dokumenterede historiske kliniske laboratorieresultater

13. Forsøgspersonen har ikke modtaget ERT eller SRT for Gauchers sygdom inden for 12 måneder efter screening.

    Yderligere inklusionskriterier for behandlingsnaive forsøgspersoner (ud over inklusionskriterierne 1 til 9 ovenfor skal behandlingsnaive forsøgspersoner opfylde følgende inklusionskriterier for at kunne deltage i denne undersøgelse):

14. Forsøgspersonen har hverken modtaget ERT eller SRT for Gauchers sygdom og har heller ikke modtaget hverken ERT eller SRT for Gauchers sygdom inden for 12 måneder efter screening.

15. Forsøgspersonen har et hæmoglobinniveau ≤2 g/dL under den nedre grænse for normal (LLN) for alder og køn ved screening og mindst én af følgende ved screening:

    1. Blodpladetal
    2. Forstørret lever ved palpation, bekræftet på abdominal MR
    3. Moderat splenomegali ved palpation, bekræftet på abdominal MR
16. For ethvert individ, der er behandlingsnaivt, vil ERT peri-procedureligt (fra screeningsperioden gennem 2 uger før genterapiinfusion) blive overvejet i samråd med PI og sponsor Medical Monitor.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Forsøgsperson har Gauchers sygdom type 2 eller 3, har alvorlige neurologiske tegn og symptomer, defineret som fuldstændig okulær lammelse, åbenlys myoklonus eller anfald af anfald, karakteristisk for neuronopatisk Gauchers sygdom, eller har en tremor, perifer neuropati eller symptomer på Parkinsons sygdom.

2. Emnet har en af ​​følgende:

1. Hæmoglobinværdi
2. Blodpladetal
3. Miltvolumen >10 x normal, eller

4. Pulmonal hypertension

   4. Forsøgspersonen har oplevet en tidligere anafylaktisk eller anafylaktoid reaktion (af enhver sværhedsgrad) på ERT.

   5. Behandlingsnaivt forsøgsperson har tidligere haft klinisk signifikante (CS) anti-GCase-antistoffer.

   6. Forsøgspersonen har en kontraindikation over for ERT, efter Investigators vurdering.

   7. Forsøgspersonen har en kontraindikation til HSC-transplantation (HSCT), efter investigatorens mening.

   8. Forsøgspersonen viser vedvarende anæmi under screening med jern-, folinsyre- og/eller vitamin B12-mangel.

   9. Forsøgspersonen har idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), trombocytopeni, anæmi, hepatomegali, splenomegali og/eller osteoporose, som ikke er relateret til Gauchers sygdom, efter investigator.

   10. Forsøgsperson har en klinisk komorbiditet såsom neurologisk, kardiovaskulær, pulmonal, hepatisk, gastrointestinal, renal, hæmatologisk, endokrin, metabolisk, genetisk, immunologisk, neoplastisk eller psykiatrisk sygdom, andre medicinske tilstande eller interkurrente sygdomme, der kan forvirre undersøgelsesresultaterne eller, efter investigators mening, udelukke deltagelse i undersøgelsen.

   11. Forsøgspersonen er en gravid og/eller ammende kvinde.

   12. Forsøgspersonen er ude af stand til at forstå arten, omfanget og mulige konsekvenser af undersøgelsen.

   13. Forsøgsperson har diabetes mellitus (type 1 eller type 2).

   14. Forsøgsperson har aktiv, progressiv knoglenekrose.

   15. Forsøgspersonen har en aktiv kronisk infektion i løbet af undersøgelsens screenings-, baseline- eller præ-genterapi-infusionsperiode.

   16. Forsøgspersonen har en aktiv ukontrolleret akut bakteriel, viral, svampe-, parasitisk eller prion-associeret infektion i løbet af undersøgelsens screenings-, baseline- eller præ-genterapi-infusionsperiode.

   17. Forsøgsperson har en historie med (eller nuværende) tuberkulose.

   18. Forsøgsperson tester positivt for hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV), human immundefektvirus (HIV, Type 1 eller 2), human T-celle lymfotropisk virus (HTLV)-1, HTLV-2 og/ eller syfilis på Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) test, kemiluminescerende mikroplade immunoassay (CMIA) eller enzym immunosorbent assay (EIA) ved screening.

   19. Forsøgsperson har en tidligere historie med (eller nuværende) cancer eller præcancerøs læsion eller har en kendt genetisk disposition for cancer. Den eneste undtagelse er en tidligere historie med resekeret planocellulært karcinom.

   20. Forsøgspersonen har en hvilken som helst anden medicinsk tilstand, der disponerer ham/hende for (eller giver øget risiko for) malignitet, efter Investigators opfattelse - herunder historie med (eller nuværende) monoklonal gammopati af ubestemt betydning (MGUS).

   21. Forsøgspersonen har en historie med alkohol eller ulovligt stofmisbrug, ifølge efterforskerens vurdering.

   22. Forsøgspersonen har gennemgået eller er planlagt til at gennemgå knoglemarvstransplantation, HSC-transplantation og/eller solid organtransplantation. BEMÆRK: Forsøgspersoner, der ellers er kvalificerede til undersøgelsen, men som er planlagt til knoglemarvs- eller HSC-transplantation til behandling af Gauchers sygdom type 1, kan tilmeldes undersøgelsen (i stedet for at modtage en allogen transplantation) og gennemgå genterapiinfusion med AVR-RD-02 .

   23. Forsøgsperson har hvide blodlegemer (WBC) < 3,0 x 10˄9/L og/eller ukorrigeret blødningsforstyrrelse fra tilmelding (dvs. underskrivelse af informeret samtykke ved screening) gennem genterapi-infusionsperioden for undersøgelsen (dvs. dag for AVR-RD-02 genterapiinfusion).

   24. Forsøgspersonen har en klinisk signifikant immunsuppressiv sygdom eller tilstand, efter investigators vurdering, ved screening.

   25. Forsøgsperson er på (eller kræver behandling med) cytotoksiske eller immunsuppressive midler fra 60 dage før underskrivelse af informeret samtykke ved screening (dvs. undersøgelsestilmelding) til og med uge 52 undersøgelsesbesøget; den ene undtagelse er behandling med cytotoksiske eller immunsuppressive midler, der kræves pr. protokol for stamcelletransplantation.

   26. Forsøgspersonen er på (eller kræver behandling med) vækstfaktor for røde blodlegemer (f.eks. erythropoietin) fra 6 måneder før tilmelding (dvs. underskrivelse af informeret samtykke ved screening) til uge 52 studiebesøg.

   27. Forsøgspersonen har en tilstand, der gør det umuligt at udføre MR-undersøgelser.

   28. Forsøgspersonen har medicinsk(e) tilstand(er) og/eller modtager medicin(er), der ville kontraindicere evnen til at gennemgå mobilisering (inklusive kontraindikation mod G-CSF og/eller plerixafor), aferese eller konditionering.

   29. Busulfan er kontraindiceret til forsøgspersonen.

   30. Forsøgspersonen har tidligere modtaget behandling med AVR-RD-02 eller anden genterapi.

   31. Forsøgspersonen deltager i (eller planlægger at deltage i) ethvert andet lægemiddelforsøg eller planlægger at blive udsat for ethvert andet forsøgsmiddel, udstyr og/eller procedure fra 30 dage før tilmelding (dvs. underskrivelse af informeret samtykke ved screening) til og med studieafslutning.