在 Africa-2 (IMPROVE-2) 中通过预防性治疗改善妊娠结局 (IMPROVE-2)

2.3.4 长篇技术方案摘要标题：在肯尼亚和马拉维，每天服用复方新诺明的 HIV 感染孕妇参与者使用双氢青蒿素-哌喹每月 IPTp 进行疟疾化学预防：一项多中心安慰剂对照试验 (IMPROVE-2)。

背景和理由：在疟疾流行的非洲，艾滋病毒和疟疾共同增加了不良妊娠结局的风险。 对于感染 HIV 的孕妇，WHO 建议每日服用复方新诺明 (CTX) 以化学预防疟疾和预防机会性感染。 然而，与 SP 存在交叉耐药性，高水平的抗叶酸耐药性威胁到 CTX 的抗疟作用。 最近对每天接受 CTX 加 IPTp 和甲氟喹治疗的 HIV 感染孕妇进行的试验表明，与每天单独使用 CTX 相比，使用有效的抗疟药进行化学预防可显着降低患疟疾的风险。 然而，甲氟喹的耐受性不佳。 双氢青蒿素-哌喹 (DP) 的长效组合具有良好的耐受性，在东非的 HIV 阴性妇女中显示出作为 IPTp 的巨大希望。 在乌干达每天服用 CTX 的 HIV 感染妇女中也探索了每月 DP 的化学预防。 不幸的是，由于疟疾传播率太低，这项研究没有定论。 此外，发现 DP 和依非韦伦 (EFV) 之间的临床相关药物相互作用可降低 DP 药物水平。 根据 WHO 的建议，许多非洲国家正在从基于 EFV 的疗法过渡到基于多替拉韦 (DTG) 的联合抗逆转录病毒疗法 (cART)。 世卫组织现在建议将基于 DTG 的 cARTS 作为妊娠第二和第三个三个月的首选一线 cART 方案。 预计 DTG 和 DP 之间不会发生此类药物相互作用。 因此，我们将评估使用每日 CTX 和基于 DTG 的 cART 的 HIV 感染女性每月 DP 进行疟疾化学预防的安全性和有效性。 因此，我们将评估使用每日 CTX 和基于 DTG 的 cART 和每日 CTX 的女性每月使用 DP 进行疟疾化学预防的安全性和有效性。

总体目标：向世卫组织提供证据，说明每月一次的 IPTp-DP 是否可以改进现行政策，以在东非和南部非洲寄生虫耐药性和疟疾水平高的地区控制每天服用 CTX 的 HIV 感染孕妇的疟疾。

主要目标：确定在马拉维和肯尼亚抗叶酸药对 SP 和 CTX 具有高抗性的地区，每日接受 CTX 的 HIV 感染孕妇每月一次的 IPTp-DP 是否安全且优于每日单独使用 CTX 以控制疟疾感染。

假设：接受每日 CTX 的女性每月一次的 IPTp-DP 在控制接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染女性怀孕期间的疟疾感染方面优于每日单独使用 CTX。

概述 研究设计：这项多中心试验将在肯尼亚和马拉维的 8 家医院的产前诊所进行，这些医院位于 HIV 和疟疾高发地区以及疟疾寄生虫的抗叶酸抗性高的地区。 这些是在肯尼亚和马拉维对未感染 HIV 的妇女（所有孕妇）进行姐妹试验的相同地点（IMPROVE 试验：NCT03208179）。 总体而言，898 名（每组 449 名）怀孕 16 至 28 周并通过超声测年评估的 HIV 感染孕妇将被随机分配接受两种干预措施中的一种。 按站点分层的置换块随机化（即 医院）和 HIV 状态（已知阳性和新诊断）将被使用。 将通过使用按顺序编号、密封、不透明的信封来确保分配隐藏。 该研究将包括对一组女性进行药代动力学研究和心脏监测。 其他组成部分包括抗疟药耐药性的分子标记研究。 我们还将研究胎盘功能和经胎盘抗体转移以及多病原体新生儿细胞介导的免疫反应对生物标志物的影响。

研究干预：接受 cART 的所有试验参与者的每日 CTX 以及：a) 每月 DP（'CTX-DP'），或 b）每月 DP-安慰剂（'CTX-alone'）（对照）。

随访程序：怀孕期间每月一次，然后是分娩时。 产后 7 天和 6-8 周的母亲和新生儿随访。

主要结果：从第一个疗程的第一剂第一天后 2 周到分娩（包括在内）检测到的疟疾感染的累积发生率，定义为通过任一分子诊断检测到外周（母体）或胎盘（母体）疟原虫感染的存在（以下简称 PCR）、显微镜检查、RDT 或胎盘组织学检查（活动性感染）。

样本量：898（每组 449），允许 20% 的失访。 数据分析：将使用对数二项式回归来分析主要结果，并针对地点和重力进行控制。

主要合作机构：KEMRI，肯尼亚；医学院，马拉维大学马拉维；利物浦热带医学院 (LSTM)；伦敦卫生与热带医学院 (LSHTM)；美国疾病控制与预防中心 (CDC)；挪威卑尔根大学。

资助：联合全球健康试验计划，医学研究委员会/Wellcome Trust/DFID，英国；以及欧洲和发展中国家临床试验合作组织 (EDCTP)。

主办方：利物浦热带医学院（LSTM）；彭布罗克广场，利物浦 L3 5QA，英国，电话：+44 0151 7053794；电子邮件：lstmgov@lstmed.ac.uk。