Melhorando os resultados da gravidez com terapia preventiva na África-2 (IMPROVE-2) (IMPROVE-2)

2.3.4 Resumo longo do protocolo técnico Título: Quimioprevenção com IPTp mensal com dihidroartemisinina-piperaquina para malária em participantes grávidas infectadas pelo HIV em uso diário de cotrimoxazol no Quênia e Malawi: um estudo multicêntrico controlado por placebo (IMPROVE-2).

Antecedentes e justificativa: Na África onde a malária é endêmica, o HIV e a malária conspiram para aumentar os riscos de resultados adversos da gravidez. Para gestantes infectadas pelo HIV, a OMS recomenda cotrimoxazol (CTX) diário para quimioprevenção da malária e profilaxia contra infecções oportunistas. No entanto, há resistência cruzada com SP, e altos níveis de resistência antifolato ameaçam o efeito antimalárico do CTX. Ensaios recentes em mulheres grávidas infectadas pelo HIV que receberam diariamente CTX mais IPTp com mefloquina sugeriram que a quimioprevenção com um antimalárico eficaz reduz acentuadamente o risco de malária em comparação com o CTX diário sozinho. No entanto, a mefloquina não foi bem tolerada. A combinação de ação prolongada de diidroartemisinina-piperaquina (DP) é bem tolerada e tem se mostrado muito promissora como IPTp em mulheres HIV-negativas na África Oriental. A quimioprevenção com DP mensal também foi explorada em mulheres infectadas pelo HIV em CTX diário em Uganda. Infelizmente, o estudo foi inconclusivo porque a transmissão da malária era muito baixa. Além disso, uma interação medicamentosa clinicamente relevante entre DP e efavirenz (EFV) foi encontrada para reduzir os níveis de drogas DP. Seguindo a recomendação da OMS, muitos países da África estão fazendo a transição da terapia antirretroviral combinada (cARTs) baseada em EFV para dolutegravir (DTG). A OMS agora recomenda a cARTS baseada em DTG como o regime preferido de cART de primeira linha no 2º e 3º trimestre de gravidez. Nenhuma interação medicamentosa desse tipo é esperada entre DTG e DP. Iremos, portanto, avaliar a segurança e eficácia da quimioprevenção da malária com DP mensal em mulheres infectadas pelo HIV em CTX diário e cARTs baseados em DTG. Portanto, avaliaremos a segurança e a eficácia da quimioprevenção da malária com IPTp mensal com DP em mulheres em uso diário de CTX e cARTs baseados em DTG e CTX diário.

Objetivo geral: Fornecer à OMS evidências sobre se o IPTp-DP mensal pode melhorar as políticas atuais para controlar a malária em mulheres grávidas infectadas pelo HIV em CTX diário em áreas com altos níveis de resistência a parasitas e malária na África Oriental e Austral.

Objetivo primário: determinar se IPTp-DP mensal em mulheres grávidas infectadas pelo HIV recebendo CTX diariamente é seguro e superior ao CTX-somente diário para controlar a infecção por malária em áreas com alta resistência aos antifolatos para SP e CTX no Malawi e no Quênia.

Hipóteses: IPTp-DP mensal em mulheres recebendo CTX diariamente é superior ao CTX-sozinho diário no controle da infecção por malária durante a gravidez em mulheres infectadas pelo HIV em terapia antirretroviral.

Visão geral Desenho do estudo: Este estudo multicêntrico será realizado em clínicas pré-natais em 8 hospitais no Quênia e Malawi localizados em áreas com alta prevalência de HIV e malária e com alta resistência antifolato do parasita da malária. Estes são os mesmos locais onde o estudo irmão em mulheres não infectadas pelo HIV (todas grávidas) está sendo realizado no Quênia e Malawi (estudo IMPROVE: NCT03208179). No geral, 898 (449 por braço) mulheres grávidas infectadas pelo HIV com 16 a 28 semanas de gravidez, avaliadas por datação por ultrassom, serão randomizadas para receber uma das duas intervenções. Randomização de blocos permutados estratificada por local (ou seja, hospital) e status de HIV (conhecidamente positivo e recém-diagnosticado). A ocultação da alocação será assegurada pelo uso de envelopes opacos, selados e numerados sequencialmente. O estudo incluirá estudos farmacocinéticos e monitoramento cardíaco em um subgrupo de mulheres. Outros componentes incluem estudos de marcadores moleculares de resistência antimalárica. Também veremos o impacto nos biomarcadores da função placentária e na transferência de anticorpos transplacentários e nas respostas imunes mediadas por células neonatais multipatógenos.

Intervenções do estudo: CTX diário para todos os participantes do estudo recebendo cARTs além de: a) DP mensal ('CTX-DP') ou b) DP-placebo mensal ('CTX-sozinho') (controle).

Procedimentos de acompanhamento: Visitas mensais durante a gravidez e depois no parto. Acompanhamento da mãe e do recém-nascido aos 7 dias e 6-8 semanas pós-parto.

Resultado primário: A incidência cumulativa de infecção por malária detectada a partir de 2 semanas após o primeiro dia da primeira dose do primeiro curso até o parto inclusive, definida como a presença de infecção periférica (materna) ou placentária (materna) por Plasmodium detectada por diagnóstico molecular (doravante referido como PCR), microscopia, RDT ou histologia placentária (infecção ativa).

Tamanho da amostra: 898 (449 por braço), permitindo 20% de perda de seguimento. Análise de dados: A regressão log-binomial será usada para analisar o resultado primário, controlado por local e gravidade.

Principais instituições parceiras: KEMRI, Quênia; Faculdade de Medicina, Universidade do Malawi, Malawi; Escola de Medicina Tropical de Liverpool (LSTM); Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres (LSHTM); Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças (CDC); Universidade de Bergen, Noruega.

Financiamento: Joint Global Health Trials Scheme, Medical Research Council/Wellcome Trust/DFID, Reino Unido; e a Parceria Europeia e de Países em Desenvolvimento para Ensaios Clínicos (EDCTP).

Patrocinador: Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, Reino Unido, Telefone: +44 0151 7053794; E-mail: lstmgov@lstmed.ac.uk.